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Ein Protein mit vielen Möglichkeiten
Forscher finden „Taschenmesser-Mechanismus“ bei Influenza-Protein
Düsseldorf - 30.01.2023, 09:15 Uhr
Immunofluoreszenzanalyse von mit Influenzaviren infizierten Zellen. (Abbildung: 2023 Liu et al. als CC BY 4.0)
Virologen der Universitäten Gießen und Marburg haben untersucht, wie insbesondere das M1-Protein des Influenza-Virus verschiedenen Formen annehmen kann, um ganz unterschiedliche Funktionen zu erfüllen. Es sei damit so etwas wie das „Schweizer Taschenmesser“ des Virus, sagen die Forscher. An dieser Stelle könnte man eventuell therapeutisch ansetzen.
Nur zehn, bei einigen Stämmen elf, Proteine bringt das Influenza-Virus mit, wenn es eine menschliche Zelle infiziert und damit eine echte Influenza auslösen kann. Codiert im segmentierten einsträngigen RNA-Genom des Virus machen sich diese wenigen Proteine daran, die Wirtszelle so umzuprogrammieren, dass sie massenhaft neue Viren produziert, bevor die Zelle unter Freisetzung von rund 20.000 neuen Virionen regelrecht platzt. Tausendfach geschieht dies im infizierten Gewebe und führt so zu den Symptomen der echten Influenza.
Um das nur auf das eigene Überleben gerichtete „egoistische“ Werk des Virus verrichten zu können, müssen die wenigen Proteine des Erregers jeweils zahlreiche verschiedene Aufgaben erfüllen können. Einige sind dabei so unterschiedlich einsetzbar, dass Virologen sie als „Schweizer Taschenmesser“ des Virus bezeichnen. Darunter ist auch das Matrixprotein M1, das sich Forscher des Forschungscampus Mittelhessen nun genauer angeschaut haben. Die Ergebnisse ihrer Arbeit veröffentlichten die Forscher rund um den Virologie-Professor Stephan Pleschka vom Institut für Medizinische Virologie der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) sowie den Biochemie-Professor Prof. Lienhard Schmitz vom Biochemischen Institut der JLU jetzt im Fachmagazin mBio der American Society for Micorbiology.
Matrixprotein M1 erfüllt zahlreiche Funktionen in verschiedenen Formen
Das Matrixprotein M1 verbindet unter anderem als strukturgebendes Protein die Virushülle mit dem Ribonukleoprotein, welches das Genom des Virus beinhaltet. Außerdem reguliert es aber auch wann welche Abschnitte des Virusgenoms abgelesen werden und ist beim Zusammenbau der neugebildeten Virionen aktiv beteiligt. Dabei liegt es mal als Monomer vor, in anderen Fällen funktioniert es als größeres Multimer aus unterschiedlich vielen einzelnen Proteinen. Auch die spezifische Form des Proteins ist je nach ausgeführter Aufgabe unterschiedlich. Die Forscher aus Hessen konnten nun konkret zeigen, dass insbesondere unterschiedliche Phosphorylierungen des Proteins durch mehrere zelleigene Kinase dazu führen, dass M1 ganz verschiedene Aufgaben in unterschiedlichen Erscheinungsformen ausführen kann. Insbesondere die Multimerisierung und die Bindung an ein Netzwerk von signalübertragenden zellulären Proteinen sei beeinflussbar durch die An- oder Abwesenheit einer Phosphatgruppe an der Aminosäure Threonin an Position 108 des Proteins, schreiben die Forscher.
„Wir gehen davon aus, dass damit neue therapeutische Optionen für die Behandlung von Influenza-Infektionen verbunden sein könnten“, erklärt Schmitz. „Dafür wird es künftig notwendig sein, Regulatoren dieser M1-Phosphorylierung zu identifizieren“, sagt der Forscher.
Forschung könnte Weg zu einem Influenza-Therapeutikum weisen
„Bis zu einem spezifischen Therapeutikum ist es noch ein sehr langer Weg“, schränkt allerdings Pleschka ein. „Die jetzt gewonnenen Ergebnisse unterstreichen aber, dass die Vermehrung des Influenza-A-Virus in der infizierten Zelle von der Aktivität bestimmter zellulärer Faktoren reguliert wird. Das Interessante daran ist die Abhängigkeit des Virus von diesen zellulären Serviceleistungen, die es selber nicht ersetzen kann. Die in unserer Studie beobachtete M1-Phosphorylierung wird durch zelluläre Proteinkinasen vorgenommen. Daher wäre die gezielte Hemmung solcher Kinasen eine mögliche therapeutische Strategie“, sagt der Virologe.
„Die Aminosäuresequenz, welche die untersuchte Phosphorylierungsstelle (Threonin (T) an Position 108) im viralen M1-Protein umgibt, wird mit größerer Wahrscheinlichkeit von Kinasen erkannt, die zur Gruppe der AGC-Kinasen gehören. Die Identifizierung der eigentlich relevanten Kinasen ist eine wichtige Aufgabe für die Zukunft, um einzelne Schritte während der Infektion pharmakologisch zu beeinflussen und neue Strategien für antivirale Maßnahmen zu ermöglichen“, sagt Pleschka.
Proteinkinase-Inhibitoren sind gegen Viren bereits als Wirkstoffe in der Erprobung
Proteinkinase-Inhibitoren seien aber prinzipiell gut funktionierende Therapeutika. „Generell werden schon heute über 40 unterschiedliche Proteinkinase-Inhibitoren für die Behandlung von unterschiedlichen Erkrankungen genutzt. Die gezielte Hemmung zellulärer Kinasen, welche spezifische Virusproteinfunktionen steuern, ist mittlerweile auch ein Ansatz zur Entwicklung spezifischer Inhibitoren in der antiviralen Therapie von einzelnen Viren, aber auch von unterschiedlichen Virusfamilien“, sagt Pleschka. Beispielsweise habe man in Pleschkas Arbeitsgruppe gemeinsam mit Arbeitsgruppen von Professor Planz in Tübingen und Professor Ludwig in Münster zeigen können, dass die zelluläre Kinase MEK nicht nur einen entscheidenden Schritt in der Vermehrung von Influenzaviren hemmt, sondern auch die von SARS-CoV-2 kontrolliert. „Der MEK-Inhibitor Zapnometinib wird zurzeit durch die Firma Atriva Therapeutics für die klinische Anwendung getestet“, sagen Schmitz und Pleschka. Proteinkinasen gelten überhaupt als noch wenig erforschte antivirale Angriffsziele.
In jedem Fall könnte sich mit den Erkenntnissen nun ein Weg eröffnen, dem „Schweizer Taschenmesser“ des Influenza-Virus zukünftig gezielt Funktionen zu nehmen und damit die Vermehrung des Virus effektiv zu hemmen.
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