Falsch geladene Proteine als Ursache seltener Erkrankungen identifiziert

Kurze Finger und überzählige Zehen, fehlende Schienbeine und ein verkleinertes Gehirn: Brachyphalangie-Polydaktylie und tibiale Aplasie/Hypoplasie oder kurz BPTA ist eine extrem seltene genetisch bedingte Erkrankung, die mit schweren Fehlbildungen an den Gliedmaßen, dem Gesicht, dem Nerven- und Knochensystem und anderen Organen einhergeht. Weltweit gibt es weniger als zehn dokumentierte Fälle dieser Krankheit. Und doch könnte sie für den Erkenntnisgewinn über die Entstehung dieser und anderer genetischer Erkrankungen von entscheidender Bedeutung sein.

Forschende der Charité haben jetzt gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik (MPIMG) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) einen Krankheitsmechanismus der BPTA aufgedeckt, der ebenfalls ursächlich für viele andere, ebenfalls seltene genetische Erkrankungen – und eventuell auch Krebs – sein könnte: Falsch geladene Proteine infolge von Genmutationen bringen die sogenannte Selbstorganisation der Zelle durcheinander und führen so zu den schwerwiegenden Entwicklungsstörungen. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forschenden jetzt im Fachjournal „Nature“.

Im Fall der Mutationen des Proteins bei den BPTA-Betroffenen fanden die Forschenden allerdings, dass diese vor allem Bereiche des Proteins betreffen, die gar nicht mit der eigentlichen Funktion in Zusammenhang stehen. Stattdessen erkannten die Forschenden anhand der Sequenzierungsdaten, dass hier das Leseraster für das letzte Drittel des HMGB1-Gens verschoben ist. 

Dieser hintere Bereich von Proteinen ist die sogenannte intrinsische Region, ein nicht definierter Abschnitt, der eher wie ein Gummiband aus dem Protein heraushängt und eine ungeordnete dreidimensionale Struktur aufweist. „Die Aufgaben solcher Proteinabschnitte sind schwer zu erforschen, weil sie häufig erst zusammen mit anderen Molekülen ihre Wirkung entfalten“, sagt Dr. Martin Mensah vom Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité und einer der Erstautoren der Studie.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konnten in Zellkulturen und mit isolierten Proteinen beobachten, dass das falsch geladene HMGB1 nun Proteinen ähneln, die sich besonders im sogenannten Nukleolus (Kernkörperchen) aufhalten. Dieser ist ein Bereich im Zellkern, der als Produktionsort der Ribosomen-Untereinheiten dient.

Hinzu kommt, dass die Mutation auch die physikalischen Eigenschaften des Proteins verändert – es wird zäher („öliger“ umschreiben es die Forscher) und verklumpt. „Im Mikroskop konnten wir nachvollziehen, dass das Kernkörperchen dadurch seine eigentlich flüssigkeitsähnlichen Eigenschaften verliert und zunehmend erstarrt“, erklärt Dr. Henri Niskanen, Wissenschaftler am MPIMG und ebenfalls Erstautor der Studie.

„Was wir bei dieser einen Krankheit entdeckt haben, scheint für viele weitere Krankheiten zu gelten. Es ist also nicht das seltene Einhorn, das es nur einmal gibt. Vielmehr konnten wir das Phänomen bislang nur nicht sehen, weil wir nicht wussten, wie wir danach suchen sollten“, sagt Professor Denise Horn, klinische Genetikerin vom Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité.

Generell bedürfe es besonders für die Erforschung der Adress- oder Steuersequenzen noch weiterer Forschung. „Wir gehen davon aus, dass es generelle ‚Steuersequenzen‘ gibt, die Proteine in der Zelle zusammenfinden lassen. Wie diese jedoch beschaffen sind, ist noch weitgehend ungeklärt. Unsere Studie zeigt, dass bestimmte Ausprägungen der ungeordneten Bereiche der Proteine eine solche Steuerfunktion haben können. Wir vermuten aber, dass es noch weitere Steuersequenzen gibt. Diese sind schwierig zu finden, weil die Zielangaben über das ganze Protein verstreut sind und die dreidimensionale Struktur des Proteins betreffen. Um die Steuersequenzen zu identifizieren, sind weitere Studien notwendig“, erklärt Horn.