Wirkstoffforschung: KI soll Zebrafischlarven schneller „auswerten“ können

Zebrafischlarven könnten nach Meinung der Forschenden am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken ein echter „Gamechanger“ in der Wirkstoffforschung werden. „Das Besondere an den Larven ist, dass sie schon in den ersten 120 Stunden nach der Befruchtung ein Organsystem mit Nieren und Leber ausbilden. Ob ein Wirkstoff vom Organismus abgebaut werden kann oder toxische Nebenwirkungen zeigt, kann an ihnen daher viel besser getestet werden als an einfachen Zellkulturmodellen“, erklärt Dr. Jennifer Herrmann, Teamleiterin Biologie am HIPS. Damit lassen sich Versuche an höher entwickelten Tieren wie Mäusen sogar zum Teil ersetzen – für die Erforschung dieses Modells haben die Forschenden bereits den Forschungspreis „Alternativen zu Tierversuchen“ des saarländischen Umweltministeriums erhalten.

Allerdings hat das System seine Grenzen: „Die Larven messen zirka 5 Millimeter in der Länge und nur einige hundert Mikrometer im Durchmesser. Damit sind sie sehr klein. Selbst phänotypisch ausgeprägte Effekte lassen sich nur mikroskopisch beobachten. Um statistisch aussagekräftige Ergebnisse zu erzielen, werden Untersuchungen an mindestens ein bis drei Kontrollgruppen sowie mindestens fünf Behandlungsgruppen à 20 Larven durchgeführt. Ein einziger Test umfasst damit schnell eine Gesamtzahl von mehr als 120 Larven. Die Beobachtung und Bewertung von Substanzeffekten via manueller Auswertung ist deshalb sehr zeitintensiv, wodurch die Anzahl der parallel durchführbaren Tests limitiert ist“, sagt Herrmann. Am HIPS setzt man das Tiermodell aktuell deshalb nur in kleinem Maßstab ein.

„Durch eine automatisierte Bonitur (eine fachgerechte qualitative Bewertung) der Larventests mithilfe eines computergestützten, mikroskopischen Systems sowie der Effektbewertung durch eine KI und ,machine-learning‘ kann dieser Prozess praktisch ohne manuellen Einsatz ablaufen. Hierdurch können mehr Substanzen in kürzerer Zeit als potenzielle Wirkstoffkandidaten identifiziert oder ausgeschlossen werden, noch bevor sie im weiteren Verlauf im Nagermodell getestet würden“, sagt Herrmann. Durch die automatisierte Auswertung der Tests sei darüber hinaus eine Bonitur zu jedem beliebigen Zeitpunkt während des bis zu 120 Stunden andauernden Experiments realisierbar, wodurch kontinuierliche Effektbeobachtungen außerhalb der „normalen Arbeitszeit“ ohne jeglichen personellen Einsatz möglich würden. „Hierdurch soll eine Früherkennung potenzieller negativer Substanzeffekte in der Larve erreicht werden. Wird ein solcher Effekt durch die KI detektiert, kann der Test sofort beendet werden, wodurch die Testdauer signifikant verkürzt werden kann. Des Weiteren soll eine rein objektive Effektbewertung durch die KI erreicht werden, um subjektive Eindrücke eines menschlichen Experimentators auszuschließen“, erklären die Forschenden.

Bis es so weit ist, ist aber noch viel zu tun. „Zunächst muss das computergestützte Mikroskopiersystem so programmiert werden, dass es automatisch den Embryo beziehungsweise die Larve erkennt, darauf fokussiert und eine scharfe Aufnahme erzeugt wird. Alternativ werden Methoden erprobt, die es erlauben die Larve in einer bestimmten Position zu fixieren. Zeitgleich wird die KI darauf trainiert, gesunde Embryonen beziehungsweise Fischlarven zu erkennen, um im nächsten Schritt expositionsbedingte Veränderungen zu detektieren. Diese beinhalten neben dem Tod der Larve – als worst-case – primär Missbildungen wie zum Beispiel ein Ausbleiben der Schwanzablösung vom Dottersack, fehlende Entwicklung der Somiten (Strukturen in der Embryonalentwicklung), fehlende Ausbildung des Auges oder perikardiale Ödeme“, erklärt Herrmann.

Darüber hinaus verfüge das HIPS über eine Vielzahl an verschiedenen „Organotox-Zebrabärblingslinien“, bei denen jeweils ein Organ oder Kompartiment über einen spezifischen Fluoreszenzmarker verfüge. „Die KI soll die Effektstärke über die Veränderung der Fluoreszenzintensität des betroffenen Organs im Vergleich zu einer Kontrollgruppe quantifizieren“, sagen die Forschenden. Weitere eineinhalb Jahre soll dieser Teil des Projektes ImageTox voraussichtlich benötigen, sagen sie.

Insgesamt soll das dann KI-verbesserte biologische Testsystem dann später helfen, bereits in einem sehr frühen Stadium der Entwicklung neuer Wirkstoffe deren Sicherheit effizient zu prüfen.