Neue Antibiotika – wie aus einem Pflanzengift ein Therapeutikum werden kann

Immer mehr Antibiotika verlieren zunehmend ihren therapeutischen Nutzen, weil sich Resistenzen immer weiter ausbreiten. Allerdings bietet die Natur durchaus noch Möglichkeiten an, die sich als „medizinische Waffe“ gegen pathogene Bakterien nutzen lassen – manchmal stammen sie aus ungewöhnlichen Quellen. Albicidin ist ein solcher Kandidat, an dem bereits seit den 80er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts geforscht wird. Es handelt sich dabei um ein Toxin, das von dem pflanzenpathogenen Bakterium Xanthomonas albilineans produziert wird, dem Erreger der Blattbrandkrankheit beim Zuckerrohr. 

Das Toxin ist dabei der eigentliche Auslöser der pathogenen Wirkung, denn es hemmt das Enzym DNA-Gyrase innerhalb der Chloroplasten der Pflanzenzellen. Die Gyrase bewirkt das sogenannte Supercoiling der Erbinformation, eine Spiralisierung der DNA, die für eine kompakte Verpackung etwa bei der Zellteilung sorgt, sowie beim partiellen Ablesen von Genen notwendig ist.

Da die Chloroplasten evolutionär von Bakterien abstammen, hat Albicidin ebenfalls eine Wirkung auf bakterielle DNA-Gyrasen. Dementsprechend lässt es sich als ein Antibiotikum aus der Klasse der Gyrase-Hemmer betrachten. Diese grundsätzliche bakterizide Wirkung ist bereits seit längerem bekannt, die Struktur des Pflanzentoxins aber konnte erst im Jahr 2015 eine Forschergruppe der Technischen Universität Berlin um den Biochemiker Professor Dr. Roderich Süssmuth vom Fachbereich Organische und Biologische Chemie aufklären.

Auch die Totalsynthese gelang den Forschern 2015. Anders als andere Gyrase-Hemmer, wie die Fluorchinolone und deren Verwandte, ist Albicidin ein recht großes Molekül – und überdies ein Peptid, das aus p-Aminobenzoesäuren und Cyanoalanin zusammengesetzt ist. Mit den zahlreichen zyklischen Molekülteilen hat es durchaus strukturelle Ähnlichkeiten zu den Chinolonen.

Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten die Forscher dem Toxin bei seiner Arbeit regelrecht zusehen. Dabei werden biologische Proben in kürzester Zeit auf Temperaturen ≲ -150 Grad Celsius gebracht. Mit der Elektronenmikroskopie lassen sich dann so diese Strukturen als unverfälschte, nahezu artefaktfreie Momentaufnahmen abbilden. Die Forscher machten dabei Tausende „Schnappschüsse“, die per Computer ausgewertet ein Bild lieferten, wie Albicidin mit der Gyrase und der DNA interagiert. Das Peptid bindet dabei in einer Art L-Form an das Enzym und die Bakterien-DNA. Dabei verhindert sie, dass die Gyrase die DNA-Enden wieder zusammenfügen kann, die sie bei ihrer Aufgabe normalerweise kurzzeitig durchtrennen muss, um sie effizient aufzuwinden. Die Wirkung ähnele einem Schraubenschlüssel, der zwischen zwei laufende Zahnräder geworfen werde und diese blockiere, schreiben die Forscher.

Mit der Aufklärung des Wirkmechanismus sei der Weg frei geworden, durch rationales Design Albicidin-Derivate zu entwerfen, die eine noch bessere Wirkung etwa gegen multiresistente Bakterien haben könnten. „Trotz seines bekannten antibiotischen Potenzials und seiner geringen Toxizität in vorklinischen Experimenten ist es notwendig, die Struktur und Zusammensetzung des doch recht großen Albicidin-Moleküls für seine Verwendung als Arzneimittel zu optimieren“, sagt Süssmuth. „In der Chemie sprechen wir hierbei von einem ‚rationalen Design‘ des Moleküls. Das wurde aber bisher verhindert durch die Tatsache, dass wir nicht genau wussten, wie Albicidin mit der Gyrase interagiert.“

Auf den Ergebnissen aufbauend entwickelten die Forscher bereits Derivate des Albicidins. „Jetzt, da wir ein strukturelles Verständnis haben, können wir die Anzahl der Bindungsstellen zwischen Albicidin und der Gyrase erhöhen und weitere Modifikationen an dem Molekül vornehmen, um seine Wirksamkeit und die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, sagt Süssmuth. Am Computer entstanden so Derivate der ursprünglichen Struktur mit verbesserten Eigenschaften, die die Forscher auch im Labor synthetisierten. In ersten Versuchen hätten sich diese Varianten bereits in kleinen Konzentrationen als wirksam gegen viele multiresistente Erreger von nosokomialen Infektionen gezeigt.

Ein Vorteil der Molekülstruktur des Albicidins sei, dass sie gut variiert werden könne und daraus viele Derivate abgeleitet werden könnten, um eine Optimierung der Eigenschaften zu betreiben. „Es wurden bereits einige Hundert Derivate synthetisiert. Die Grenzen werden immer durch den Verlust der antibakteriellen Aktivität oder mögliche toxische Effekte gesetzt“, sagt der Forscher.

Die andersartige Struktur eines Derivats hat auch Auswirkungen auf die möglichen Resistenzen dagegen. Bestehende Resistenzen gegen Albicidin, wie den Resistenzfaktor AlbD, haben die Forscher um Süssmuth bereits in der Vergangenheit erforscht. „Resistenzfaktoren und deren Erforschung sind immer wichtig für das Verständnis, wie ein Antibiotikum wirkt. Wir haben in der Tat Varianten parat, die diese Resistenz umgehen. Es gibt aber auch andere Resistenzfaktoren, wie beispielsweise Bindeproteine. Auch hier versuchen wir Strategien zu deren Überwindung zu entwickeln. Insgesamt muss man aber sagen, dass sich früher oder später immer Resistenzen entwickeln werden – gegen jedes Antibiotikum - wie auch die Geschichte der Antibiotika im Allgemeinen zeigt. Mit der Forschung und durch Anwendung neuer Antibiotika kaufen wir uns immer nur Zeit“, sagt er.

Man arbeite nun an der Synthese weiterer Derivate, um das Profil bezüglich Wirkspektrum und pharmakokinetischen Eigenschaften zu modulieren und permanent zu verbessern. „Außerdem stellen wir im Labor die Resistenzentwicklung nach, um auch dieser mit Strategien entgegenzuwirken. Aber wie bereits gesagt, muss sich nun eine breitere Profilierung im Tierexperiment anschließen, die ebenfalls Geld braucht und die eine Arbeitsgruppe an einer Universität nicht alleine stemmen kann. Wir sind mit verschiedenen Firmen im Gespräch, um mit dem Projekt weiter nach vorn zu kommen“, erklärt der Professor die nächsten Schritte. Albicidin könnte so eine ganz neue Klasse von Gyrase-Hemmern hervorbringen – wegen der ganz anderen Struktur des Moleküls wohl möglicherweise auch ohne das breite Spektrum an unerwünschten und langfristigen Wirkungen der Flourchinolone.