Donanemab – dritter Alzheimer-Antikörper in den Start­löchern?

Nach der umstrittenen Zulassung Aducanumabs (Aduhelm™) vor zwei Jahren und der Zulassung Lecanemabs (Leqembi™) Anfang des Jahres durch die US-amerikanische Arzneimittel­behörde FDA steht nun der dritte Alzheimer-Antikörper in den Start­löchern: Der Hersteller Eli Lilly gab am 3. Mai 2023 vorläufige Ergebnisse zur Phase-III-Studie mit seinem Anti-Amyloid-Antikörper Donanemab in einer Pressemitteilung bekannt [1]. Der humanisierte IgG1-Antikörper richtet sich spezifisch gegen ein nur in abgelagerten Plaques anzutreffendes Pyroglutamat-Epitop des Beta-Amyloids. Die Ablagerungen im Gehirn der Alzheimer-Erkrankten sind Kardinalzeichen und der Amyloid-Hypothese nach auch Ursache der Erkrankung.

In der TRAILBLAZER-ALZ-2-Studie wurde der Antikörper bei 1182 Alzheimer-Patienten (65 bis 85 Jahre) im frühen Krankheitsstadium mit nur leichten Symptomen getestet. Die Therapie wurde allerdings nicht während der gesamten Studiendauer aufrechterhalten, sondern beendet, sobald die Amyloid-Plaques der Probanden in Positronen-Emissionstomografien auf eine bestimmte Menge reduziert wurden: Nach sechs Monaten schmolzen die Ablagerungen bei 34 Prozent und nach zwölf Monaten bei 71 Prozent der Patienten auf ein Alzheimer-negatives Maß. Zur Quantifizierung der Alzheimer-Symptome er­hoben die Wissenschaftler als primären Endpunkt die integrated Alzheimer‘s Disease Rating Scale (iADRS). Die Skala beurteilt sowohl die kognitiven Fähigkeiten als auch die Alltags­fähigkeit der Patienten. Donanemab bremste die so gemessene klinische Verschlechterung der Patienten zum Studienende nach 18 Monaten signifikant um 35 Prozent gegenüber Placebo ab (p < 0,0001). 

In der Studie zeigte sich, dass der Antikörper am besten wirkte, wenn gleichzeitig nur moderate Mengen an Tau-Fibrillen, das zweite Kardinalzeichen der Krankheit, in den Gehirnen der Probanden abgelagert waren. Wenn, gemessen an den Tau-Ablagerungen, 552 schwer erkrankte Patienten mit in die Bewertung einbezogen wurden, war das Fortschreiten der Erkrankung in der gesamten Population gegenüber Placebo aber immer noch um 22 Prozent verlangsamt (p < 0,0001).

Sogenannte Amyloid-Related Imaging Abnormalities, kurz ARIA, treten als unerwünschte Veränderungen in MRT-Scans auf und gelten als Klasseneffekt der Anti-Amyloid-Antikörper. In der Donanemab-Gruppe beobachteten die Studienärzte bei 24,0 Prozent der Probanden entsprechende Schwellungen und bei 31,4 Prozent (bzw. bei 13,6 Prozent in der Placebogruppe) Mikroblutungen bzw. Eisen-Ablagerungen. Meist sind diese Veränderungen harmlos, aber bei 1,6 Prozent der Probanden waren sie schwerwiegend. Zwei Probanden starben nach­gewiesenermaßen daran, ein weiterer, nachdem eine schwere ARIA auftrat. 

Ausführliche Ergebnisse werden noch in einem wissenschaftlichen Fachjournal mit Peer-Review zu lesen sein. Eli Lilly arbeitet daran, die nötigen Daten zur Zulassung noch in diesem Quartal bei der FDA einzureichen.

_Literatur

_{[1] Lilly‘s Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer‘s Disease. Pressemitteilung Eli Lilly vom 3. Mai 2023, investor.lilly.com/news-releases/news-­release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional}

_{[2] Alzheimer-Antikörper Donanemab ist klinisch wirksam. Meldung des Science Media Centers vom 3. Mai 2023}