Parkinson durch Umweltschadstoffe?

Die Wissenschaft ist sich einig, dass die Zahl an Parkinsonerkrankten weltweit weiter zunehmen wird, wobei die weltweite Inzidenz bis 2040 auf knapp 20 Millionen geschätzt wird [3, 4]. Gründe dafür werden gesehen in der zunehmenden Lebenserwartung der Bevölkerung in industrialisierten Ländern und in der schädlichen Wirkung industrieller Gifte wie Pestizide (z. B. Paraquat), Lösungsmittel (z. B. Trichlorethylen) und Schwermetalle. Auch abnehmendes Rauchverhalten wird als ein möglicher Faktor für die Zunahme der Parkinsoninzidenz diskutiert. So haben epidemiologische Studien ergeben, dass langjährige Raucher seltener an Parkinson erkrankten als Nichtraucher. Als mögliche Ursache wird ein schützender Effekt von Nicotin vermutet. Ähnliche protektive Effekte werden für Coffein diskutiert. 

Sowohl bei Parkinson als auch bei Alzheimer spielen Genmutationen eine nicht unerhebliche Rolle. Bei beiden Erkrankungen treten auf molekularer Ebene fehlerhafte Proteinstrukturen auf, die – an unterschiedlichen Orten – im Gehirn zum Untergang von Nervenzellen führen. Die Vermeidung mutationsauslösender und anderer Risikofaktoren könnte laut der Lancet Commission etwa 40 % aller Demenzerkrankungen verhindern [5].

Neben einem geringen Bildungsstand und geringen sozialen Kontakten, Bluthochdruck, übermäßigem Alkoholgenuss, Übergewicht, Depression, Bewegungsmangel und Diabetes zählt die Lancet Commission auch den Einfluss zunehmender Luftverschmutzung bzw. den Kontakt mit Umweltgiften zu den auslösenden Faktoren. 

Samuel M. Goldman hat bereits 2014 in einer Übersichtsarbeit [6] festgestellt, dass genetische Ursachen nur in untergeordnetem Maß als Auslöser von Parkinson angenommen werden können. So haben 90 % der Parkinson-Patienten keine entsprechende familiäre Vorgeschichte [7]. Vielmehr postuliert Goldman den Einfluss gesundheitsschädlicher Umwelteinflüsse als wesentlich bedeutsameren Risikofaktor.

Erste Erkenntnisse brachte eine Studie im Jahr 1982, in der die Beobachtung untersucht wurde, dass bei intravenös drogenabhängigen Personen vermehrt Parkinson-ähnliche Symptome auftraten. Langston et al. identifizierten die Substanz 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, kurz MPTP, als Auslöser der Parkinsonsymptomatik [8]. MPTP entsteht bei der unsachgemäßen Herstellung von 1-Methyl-4-phenyl-4-propion-oxy-piperidin (MPPP), einer Designerdroge, die der reverse Ester von Pethidin ist und auch als synthetisches Heroin bezeichnet wird. MPTP wird durch das körpereigene Enzym Monoaminooxidase-B in die positiv geladene Verbindung MPP+ umgewandelt. Dieses wird dann über einen aktiven Transport durch den Dopamin-Transporter in dopaminerge Zellen eingeschleust und führt dort zu einer irreversiblen Inhibition des mitochondrialen Komplex I der Atmungskette, was den programmierten Zelltod (Apoptose) dieser Nervenzellen zur Folge hat (s. Abb. 1). MPTP wird heute teilweise in der Forschung zur Indizierung von Parkinsonsymptomen im Tierversuch eingesetzt. 

Diese Erkenntnis belebte die Hypothese neu, toxische Einflüsse für die Entstehung von Parkinson näher zu untersuchen. Goldman wertet in seiner Review-Arbeit die Daten zahlreicher Studien hinsichtlich der Relevanz umwelttoxischer Substanzen für die Pathogenese der Parkinson-Erkrankung aus und identifiziert vor allem Pestizide, Polychlorierte Biphenyle (PCB), Lösungsmittel und Schwermetalle als potenzielle Auslöser (s. Tab. 1) [6].                  

Ein aktueller Review-Artikel aus dem Jahr 2023 untermauert die Vermutung eines Parkinson-fördernden Effekts von Pestiziden sowie bestimmten Schwermetallen auch auf zellbiologischer und molekularbiologischer Ebene [9]. 

Trichlorethylen (industriell auch kurz als Tri bezeichnet) ist eine klare farblose Flüssigkeit mit Chloroform-artigem Geruch. Synthetisiert wurde Trichlorethylen erstmals 1864 von Emil Fischer durch Reduktion von Hexachlorethan mit Wasserstoff, die industrielle Produktion begann weltweit in den 1920er-Jahren. Aufgrund der hohen Lipophilie des Moleküls und seiner guten fettlösenden Eigenschaften sowie seiner hohen Flüchtigkeit (Siedepunkt: 87 °C) und der Nichtbrennbarkeit wurde Trichlorethylen jahrzehntelang weltweit in vielfältigen Anwendungen im Wesentlichen zur ­Entfettung und Reinigung eingesetzt. So fand es u. a. Ver­wendung in der Textilindustrie, bei der Glas- und Metallverarbeitung sowie in chemischen Reinigungen (s. Tab. 2). In den 1970er-Jahren wurden in den USA jährlich rund 300.000 Tonnen Trichlorethylen produziert. Auch wenn der Inlandsverbrauch dort stark zurückgegangen ist, so sind die USA immer noch der weltweit größte Exporteur für Trichlor­ethylen. Mit einem Anteil von mehr als der Hälfte ist heute China führend auf dem Trichlorethylen-Markt.                         

Trichlorethylen ist eine lipophile Verbindung, die frei durch Biomembranen diffundiert – einschließlich der Blut-Hirn-Schranke. Beim Menschen führt die Inhalation zu einer schnellen Verteilung auf mehrere Organe und Kompartimente, einschließlich des Gehirns. Damit liegt auch ein Zusammenhang einer Trichlorethylen-induzierten Neurotoxizität mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson nahe. Trichlorethylen wird seit den frühen 1970er-Jahren als mitochondriales Gift angesehen. 

Nach neueren Erkenntnissen werden unterschiedliche Metaboliten von Trichlorethylen mit einer zellulären mitochondrialen Dysfunktion in Verbindung gebracht (s. Tab. 3). Vor allem der Metabolit TaClo zeigt dabei eine deutliche Strukturanalogie zum bereits beschriebenen mitochondrialen Giftstoff MPTP (s. Abb.). 

Da dopaminerge Neuronen sehr anfällig für mitochondriale Dysfunktionen sind, haben sich nach der Veröffentlichung von Goldman im Jahr 2014 [6], die unter anderem auch für Trichlorethylen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von M. Parkinson vermuten ließ, zahlreiche Forschungen und Publikationen mit der Parkinson-induzierenden Eigenschaft dieses jahrzehntelang industriell genutzten Lösemittels befasst. 

Unter anderem führte im Tierversuch die orale Verabreichung von Trichlorethylen an Mäuse (400 mg/kg) über einen Zeitraum von acht Monaten zu einem fortschreitenden und selektiven Verlust von 50% der dopaminergen Neuronen in der  Substantia nigra und zu einem etwa 50%igen Rückgang der Dopamin-Konzentration im Striatum. Allerdings konnte selbst durch eine länger dauernde Verabreichung von  Trichlorethylen kein mehr als 50%iger Verlust der nigralen Dopamin-Neuronen beobachtet werden, was darauf hindeutet, dass zusätzliche komorbide Faktoren erforderlich wären, um den schwerwiegenden Verlust von Dopamin-Neuronen, wie er bei der Parkinson-Erkrankung beobachtet wird, zu  
indizieren [12]. 

Vor wenigen Monaten erschien eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie, die basierend auf einer mehr als 30 Jahre zurückliegenden dokumentierten Exposition den Verdacht auf eine Parkinson-induzierende Wirkung von Trichlor­ethylen erhärtet [13]. 

Die Vermutung, dass Umwelteinflüsse mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung einer Parkinson-Erkrankung assoziiert sind, besteht seit Jahrzehnten. Studien mit größeren Fallzahlen und empfindlichere Nachweismethoden haben diesen Verdacht in neuerer Zeit stark erhärtet. Einen letztendlichen stichhaltigen Beweis für diesen Verdacht zu erbringen ist jedoch mit mehreren Schwierigkeiten verbunden: 
Zum einen liegt, vor allem bei retrospektiven Studien, der Zeitpunkt der Exposition sehr lange – teilweise Jahrzehnte – zurück, was eine evidente Datenerhebung und vor allem auch eine verlässliche Quantifizierung der zurückliegenden Exposition sehr erschwert bis unmöglich macht. Biomarker für eine zurückliegende Trichlorethylen-Exposition gibt es derzeit nicht.