Kardiovaskuläre Ereignisse durch Anticholinergika?

Um der Fragestellung nachzugehen, ob eine kurzfristig erhöhte anticho­linerge Last das Risiko akuter kardiovaskulärer Vorfälle bei älteren Patienten ≥ 65 Jahre erhöht (s. Kasten „Anticholinerge Effekte“), wurden Fälle der Forschungsdatenbank der nationalen taiwanesischen Krankenversicherung ausgewertet. Betrachtet wurden Hospitalisierungen aufgrund von akuten kardiovaskulären Ereignissen zwischen 2011 und 2018. 

Zu diesen akuten kardiovaskulären Ereignissen zählten Herzinfarkte, Schlaganfälle, Arrhythmien, Erregungsleitungsstörungen, Synkopen und kardiovaskulär bedingter Tod. Eingeschlossen wurden 248.579 Fälle; das Durchschnittsalter der Patienten betrug 78,4 Jahre; 53,4 % waren männlich. Die häufigsten Komorbiditäten waren Hypertonie (62,2 %), Diabetes mellitus (32,3 %) und Dyslipidämie (24,0 %). Patienten mit akuten kardiovaskulären Ereignissen in den letzten 5 Jahren vor der Hospitalisierung wurden ausgeschlossen.

Tabelle: Klassifizierung von Arzneistoffen anhand ihrer anti­cholinergen Last (Auswahl, nach [7]). 

Anticholinergic Cognitive Burden Scale nach Boustani: 1 Punkt = geringe anticholinerge Last, 2 Punkte = moderate anticholinerge Last, 3 Punkte = hohe anticholinerge Last. Als klinisch relevant wird eine anticholinerge Gesamtlast von 3 Punkten oder mehr angesehen.

Um einen protopathischen Bias (s. Kasten „Protopathischer Bias“) aus­zuschließen, wählten die Autoren ein Fall-Fall-Zeit-Kontroll-Design (case case time control, CCTC). Dazu wurden bei einer Gruppe von Patienten mit akutem kardiovaskulärem Ereignis ein Gefährdungszeitraum (1 bis 30 Tage vor dem Ereignis) und vier Referenzzeiträume (jeweils 30 Tage innerhalb von 60 bis 180 Tagen vor dem Ereignis) definiert. Die anticholinerge Last im Gefährdungszeitraum wurde jeweils mit der anticholinergen Last in einem Referenzzeitraum verglichen. Zusätzlich wurde jedem Patienten mit einem kardiovaskulären Ereignis ein Vergleichspatient zugeordnet, bei dem erst einige Zeit später (60 bis 180 Tage) ein Ereignis auftrat. Für diese Vergleichspatienten wurde die anticholinerge Last in den gleichen Zeiträumen wie bei denen mit akutem Ereignis betrachtet. Es wurden Sensitivitäts­analysen unter Einbeziehung verschiedener zeitlicher Szenarien, unterschiedlicher anticholinerger Scores und Schwellenwerte für eine hohe anticholinerge Belastung durchgeführt. Insgesamt waren die Ergebnisse konsistent.

In der Crossover-Fallanalyse, in der Patienten mit akutem Ereignis betrachtet wurden, wurde das Risiko zwischen einer anticholinergen Last von 1 bis 2 Punkten im Gefährdungszeitraum mit 0 Punkten im Referenzzeitraum berechnet. Das Odds Ratio (OR) betrug 1,86. In der Crossover-Kontrollanalyse, in der Patienten mit einem Ereignis in der Zukunft betrachtet wurden, ergab sich ein OR von 1,35. Um den proto­pathischen Bias zu adressieren, wurden die Odds Ratios der beiden Gruppen zueinander ins Verhältnis gesetzt. Durch diese Korrektur im Studiendesign ergab sich ein OR von 1,38. Beim Vergleich von einer anticholinergen Last ≥ 3 Punkten mit 0 Punkten betrug das korrigierte OR 2,03 und beim Vergleich von einer anticholinergen Last ≥ 3 Punkte mit 1 bis 2 Punkten betrug das korrigierte OR 1,48. Somit deutet die Studie auf ein erhöhtes Risiko akuter kardio­vaskulärer Ereignisse bei erhöhter anticholinerger Last hin.

Von den Autoren selbst wird eingeräumt, dass die als Datenbasis genutzte Datenbank der taiwanesischen Krankenversicherung zu folgenden Einschränkungen führt:

• Erstens wurde keine Selbstmedikation inkludiert, da in der Datenbank nur erstattungsfähige Arzneimittel berücksichtigt wurden. Da auch Arzneimittel aus der Selbstmedikation oft sogar starke anticholinerge Effekte mit sich bringen, könnte dies zu einer Verzerrung führen.
• Zweitens liegen keine Daten zur Adhärenz der Patienten vor. Fehlende Therapietreue oder eine fehlerhafte Arzneimitteleinnahme der verschriebenen Arzneimittel könnte zu falschen Interpretationen führen.

Ein generelles Problem in der internationalen Vergleichbarkeit der anticholinergen Gesamtlast sind die Vielzahl und Heterogenität der existierenden Scales und die somit fehlende Standardisierung. Die Tools setzen jeweils eigene Schwerpunkte, basieren auf unterschiedlichen Prinzipien und Expertenmeinungen, sind länderspezifisch und unterscheiden sich in ihrer Aktualität. Schwächen der Scales sind z. B. die fehlende Dosisabhängigkeit sowie die Nichtberücksichtigung pharmakokinetischer Interaktionen und gewebespezifischer Bindungsaffinitäten. Es gibt z. B. keinen Scale, der speziell auf kardiovaskuläre Effekte abgestimmt ist. Der hier verwendete Anticholinergic Cognitive Burden Scale von Boustani wurde 2008 in den USA entwickelt und vielfach in Studien genutzt (s. Tab.). Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der Beeinflussung kognitiver Eigenschaften durch die anticholinerge Last. In den Sensitivitätsanalysen wurde allerdings auch eine Auswahl anderer Scales getestet sowie die Einberechnung der Dosis durchgeführt. Die Ergebnisse waren konsistent.

Nicht berücksichtigt wurden mögliche Interaktionen, die insbesondere bei Patienten mit Polymedikation auftreten können. Pharmakokinetische Inter­aktionen können z. B. Plasmaspiegel von Arzneimitteln bis in potenziell toxische Bereiche erhöhen. Dadurch ist das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen erhöht. Das könnten sowohl anticholinerge Effekte als auch jegliche andere pharmakologische Effekte sein, die sich auf das kardiovaskuläre System auswirken.

Antidepressiva und Antipsychotika sprechen oft mehrere Rezeptoren an und können das kardiovaskuläre System nicht nur über anticholinerge Effekte beeinflussen. Einige Substanzen aus den genannten Gruppen können außerdem eine QT-Zeit-Ver­längerung auslösen, die ebenfalls zu Synkopen, Arrhythmien sowie zum plötzlichen Herztod führen kann.

Möglicherweise könnte ein höheres kardiovaskuläres Risiko der Patienten auch mit einer höheren Anzahl von Arzneimitteln insgesamt im Gefährdungszeitraum assoziiert sein. Eine erhöhte Anzahl von Arzneimitteln erhöht das Nebenwirkungs- und Wechselwirkungsrisiko. Auch die Komplexität der Einnahme erhöht sich, sodass auch Dosierungs- und Einnahmefehler eine Rolle spielen könnten. Immerhin besteht die Studienpopulation aus Patienten mit einem Durchschnitts­alter von 78 Jahren.

Ungeachtet dieses Kausalzusammenhangs gilt die Regel, dass Arzneimittel mit einer hohen anticholinergen Last sowie eine hohe anticholinerge Gesamtlast durch Polymedikation (ACL ≥ 3) insbesondere bei älteren Menschen und Patienten mit kognitiven Einschränkungen unbedingt zu vermeiden sind. Anticholinerge Arzneimittel können eine Vielzahl von unerwünschten Arzneimittelwirkungen unterschiedlicher Art auslösen, welche für die Patienten störend, schwer belastend, stark einschränkend bis lebensbedrohlich sein können.

^Literatur:

^{[1] Huang WC et al. Association between recently raised anticholinergic burden and risk of acute cardiovascular events: nationwide case-case-time-control study. BMJ 2023;382:e076045. doi.org/10.1136/bmj-2023-076045}

^{[2] Tan ECK et al. Anticholinergic burden and risk of stroke and death in people with different types of dementia. J Alzheimers Dis 2018;65:589-96. doi.org/10.3233/JAD-180353}

^{[3] Gamble DT et al. Baseline anticholinergic burden from medications predicts incident fatal and non-fatal stroke in the EPIC-Norfolk general population. Int J Epidemiol 2018;47:625-33. doi.org/10.1093/ije/dyx265}

^{[4] Lockery JE et al, ASPREE Investigator Group listed on www.aspree.org. A cohort study of anticholinergic medication burden and incident dementia and stroke in older adults. J Gen Intern Med 2021;36:1629-37. doi.org/10.1007/s11606-020-06550-2}

^{[5] Myint PK et al. Total anticholinergic burden and risk of mortality and cardiovascular disease over 10 years in 21,636 middle-aged and older men and women of EPIC-Norfolk prospective population study. Age Ageing 2015;44:219-25. doi.org/10.1093/ageing/afu185}

^{[6] Singh S et al. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of inhaled anticholinergic medications. Thorax 2013;68:114-6. doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201275}

^{[7] Boustani M et al. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health 2008;4(3):311-320; doi.org/10.2217/1745509X.4.3.31. Update 2012: www.uea.ac.uk/documents/746480/2855738/Anticholinergics.pdf}

^{[8] Kiesel EK, Hopf YM, Drey M. An anticholinergic burden score for German prescribers: score development. BMC Geriatr 2018;18:239. doi.org/10.1186/s12877-018-0929-6}

^{[9] Geisslinger G et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen, 11. Auflage 2020, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart}