Linaclotid in den USA nun auch für Kinder zugelassen

Bei hohem Leidensdruck kann bei fortbestehendem Verstopfungs-assoziiertem Reizdarmsyndrom oder chronischer idiopathischer Obstipation seit 2013 mit dem Wirkstoff Linaclotid behandelt werden. Das aus 14 Aminosäuren bestehende Peptid ist in Deutschland derzeit ausschließlich für Erwachsene zugelassen und unterliegt der Verschreibungspflicht. Seine Wirkung beruht auf einem selektiven Agonismus am Guanylat­cyclase-C-Rezeptor (s. Abb. 2). Lina­clotid selbst und sein im Darm über Proteolyse gebildeter aktiver Metabolit binden an die entsprechenden Rezep­toren auf der luminalen Seite des Dünndarm- und des Kolon­epithels und induzieren dort die intra- und extrazelluläre Produktion von cyc­lischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Über eine Aktivierung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTCR) führt intrazelluläres cGMP zu einer verstärkten Sekretion von Chlorid- und Bicarbonat-Ionen sowie von Wasser in das Darmlumen, was eine Beschleunigung der Darmpassage bewirkt. Tierexperimente deuten zudem darauf hin, dass extrazelluläres cGMP über eine Reduktion der Schmerzfaseraktivität eine Unterdrückung von viszeralen Schmerzen herbeiführt. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei einmal täglich 290 µg Lina­clotid. Zur Verbesserung der Verträglichkeit sollte Linaclotid nüchtern eingenommen werden, mindestens eine halbe Stunde vor der ersten Mahlzeit. Wenn nach vier Behandlungswochen keine Besserung ein­getreten ist, sollte der Pa­tient erneut ärztlich untersucht werden. In den Zulassungsstudien hat sich die Wirksamkeit von Linaclotid über eine Dauer von maximal sechs Monaten erwiesen. Eine relevante systemische Resorption des Peptids und seiner Abbauprodukte findet offenbar nicht statt.

Sehr häufig kommt es aufgrund der Linaclotid-Behandlung zu Durchfällen. Kombiniert eingesetzte Protonenpumpen-Inhibitoren, Laxanzien und nicht steroidale Antirheumatika erhöhen das Risiko einer Diarrhö. Bei andauernden Durchfällen kann die gastrointestinale Resorption gleichzeitig eingesetzter weiterer Pharmaka beeinträchtigt sein. Weitere häufige Lina­clotid-assoziierte Nebenwirkungen sind Schwindelgefühle sowie gastrointestinale Beschwerden wie Abdo­minalschmerzen, Flatulenz, Blähbauch und Gastroenteritis. Auch mit Appetitlosigkeit, Orthostase-Syndromen, Elektrolytstörungen und Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt muss gelegentlich gerechnet werden. Wegen der Möglichkeit von intestinalen Perforationen sollten die Patienten angewiesen werden, bei schweren, anhaltenden oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Linaclotid ist bei Patienten mit mechanischer gastrointestinaler Obstruktion kontraindiziert. Während der Schwangerschaft sollte die Anwendung wegen fehlender Erfahrungen unterbleiben. In der Stillzeit erscheint der Einsatz des praktisch ausschließlich im Gastrointes­tinaltrakt ver­fügbaren Wirkstoffpeptids vertretbar.

Sicherheit und Wirksamkeit von Lina­clotid wurden im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit insgesamt etwa 1600 Erwachsenen geprüft. Die Teilnehmer litten unter einem mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndrom mit Obstipation. In der ersten Studie lag die Ansprechrate im Sinne einer Verbesserung der Reizdarm- und Schmerz-Symptomatik unter Lina­clotid nach zwölf Wochen bei 39 bzw. 54%. Die zugehörigen Werte in der Placebo-Gruppe betrugen 17 bzw. 39%, entsprechend einer signifikanten Überlegenheit des Guanylatcyclase-C-Rezeptor-Agonisten. Die Resultate der zweiten Untersuchung waren sehr ähnlich. Unter Linaclotid lagen die Anteile an Reizdarm- und Schmerz-Respondern bei 37 bzw. 55% und nach Placebogabe bei 19 bzw. 42%. In den Verum-Gruppen trat die Besserung der Bauchschmerzen und der Stuhlkonsistenz bereits nach einer Behandlungswoche ein und hielt über die gesamte Therapiezeit an.

Die Lebensqualität von Patienten mit Reizdarmsyndrom vom Obstipationstyp ist durch die Erkrankungssymptomatik in vielen Fällen beeinträchtigt. Sofern Maßnahmen wie die Ernährungsumstellung und die Gabe von Laxanzien nicht zum Erfolg führen, gilt der Guanylatcyclase-C-Rezeptor-Agonist Linaclotid als erprobenswerte Therapieoption. In klinischen Studien konnte gegenüber Placebo, wie erwähnt, eine signifikante Verbesserung bezüglich der beiden Haupt­symptome Obstipation und Schmerzen gezeigt werden. Zu einer besseren Einschätzung wären allerdings direkt vergleichende Untersuchungen mit Standardtherapeutika wie Macrogol oder auch mit dem Prokinetikum Prucaloprid wünschenswert. Die Wirkung beruht auf einer Aktivierung von serotoninergen 5-HT₄-Rezeptoren im Darm. Prucaloprid ist ein verschreibungspflichtiger Wirkstoff und für erwachsene Patienten mit refraktären Verstopfungen indiziert. Laut der Leitlinie „funktionelle Obstipation und Stuhlinkontinenz im Kindes- und Jugendalter“ ist Prucaloprid bei Kindern und Jugendlichen nicht wirksam und soll nicht zum Einsatz kommen [7]. Aktuell bleibt abzuwarten, ob es auch in Deutschland zu einer Zulassungserweiterung von Linaclotid für pädiatrische Patienten mit funktioneller Obstipation kommt. In diesem Fall stünde zumindest für einige der sehr durch ihre Erkrankung belasteten Kinder eine zusätzliche therapeutische Möglichkeit zur Verfügung.

^Literatur

^{[1] Fachinformation zu Constella®, Stand Juni 2022}

^{[2] Layer P, Andresen V, Allescher H, Bischoff SC et al. Update S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom. Z Gastroenterol 2021;59:1323–1415 (Thieme)}

^{[3] Di Lorenz C, Khlevner J, Rodriguez-Araujo G, Xie W et al. Efficacy and safety of linaclotide in treating functional constipation in paediatric patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2024;9(3):238-250}

^{[4] EPAR summary for the public für Constella® (Linaclotid). EMEA/H/C/002490; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}

^{[5] Obstipation bei Kindern und Jugendlichen. Dtsch Arztebl Int 2022;119:697-708, doi: 10.3238/arztebl.m2022.0309}

^{[6] FDA approves first treatment for pediatric functional constipation. Information der FDA vom 6. Dezember 2023, www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-pediatric-functional-constipation}

^{[7] Funktionelle (nicht-organische) Obstipation und Stuhlinkontinenz im Kindes- und Jugendalter. S2k-Leitlinie der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) und Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (DGKJP), AWMF- Registernummer: 068/019, Stand: April 2022}