Ataxien: Motorik aus dem Takt

Nach ihrer Ätiologie wird in erworbene Ataxien, genetisch bedingte, d. h. autosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder X-chromosomal vererbte Ataxien, sowie sporadische dege­nerative Ataxien unterschieden. Alle Gruppen werden wiederum in weitere Untergruppen unterteilt, die mehrere genetisch, molekular oder klinisch definierte Krankheiten umfassen (siehe Tab. 1) [4].

Erworbene Ataxien sind meist auf Schädigungen im Kleinhirn zurückzuführen, die verschiedene Ursachen haben können, beispielsweise Durchblutungsstörungen, entzündliche Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Infektionen oder Tumoren [1, 4]. Fehlernährung, Verletzungen, Vergiftungen oder Alkoholmissbrauch können ebenfalls dafür verantwortlich sein. Erworbene Ataxien können in jedem Alter auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit bei älteren Menschen größer ist [4].

Es gibt mindestens 200 verschiedene Genmutationen, die eine genetisch bedingte Ataxie verursachen können [1]. Bei autosomal dominant vererbten Ataxien liegt die Mutation auf einem nicht geschlechtsspezifischen Chromosom und muss nur ein Allel des jeweiligen Gens betreffen, damit sich die Ataxie klinisch bemerkbar macht. Die häufigste dominant vererbte Ataxie ist die spinozerebelläre Ataxie vom Typ 3 (SCA3), die auch Machado-Joseph-Krankheit genannt wird und normalerweise zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr beginnt [1]. Bei autosomal rezessiv vererbten Ataxien müssen hingegen beide Allele des Gens die genetische Veränderung aufweisen, damit die Erkrankung ausbricht. Häufigste Form ist die Friedreich-Ataxie, die in der Kindheit bzw. Pubertät beginnt [1]. Beim Fragilen-X-assoziierten Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) handelt es sich um eine X-chromosomal vererbte Ataxie [3]. Das betroffene Gen ist das „Fragile X Mental Retardation 1 Gen“ (FMR1-Gen). Wenn bei diesem Gen eine Mutationsvorstufe vorliegt, können die Träger dieser Prämutation meist im Alter von 50 bis 80 Jahren ein FXTAS entwickeln, dies kommt bei Männern häufiger vor als bei Frauen [5]. Liegt eine Vollmutation auf dem FMR1-Gen vor, resultiert daraus meist ein Fragiles-X-Syndrom (FXS), das mit einer geistigen Behinderung einhergeht.

Unter der Bezeichnung sporadische degenerative Ataxien werden im Erwachsenenalter beginnende Ataxien ohne bekannte erworbene oder genetische Ursache zusammengefasst. Hierzu gehört beispielsweise die Multisystematrophie vom zerebellären Typ (MSA-C), eine degenerative Erkrankung, die in der Regel nach dem 30. Lebensjahr beginnt. Sie ist unter anderem durch Störungen beim Gehen und Sprechen sowie Koordinationsstörungen und Störungen der Augenbewegungen gekennzeichnet [4].

Je nach Art der Koordinationsstörung können verschiedene Symptome auftreten. Man unterscheidet daher folgende Formen der Ataxie [6, 7]:

• Gangataxie: Die Betroffenen haben Schwierigkeiten beim Gehen. Charakteristisch ist ein breitbeiniger, unsicherer Gang, bei dem die Patientinnen und Patienten die Füße weit auseinandersetzen, um mehr Stabilität zu erreichen und nicht zu stürzen.
• Standataxie: Hier besteht eine Unsicherheit in der Körperhaltung beim Stehen. Die Patientinnen und Patienten schwanken beim Stehen und drohen zu fallen. Eine leichte Standataxie verschlechtert sich bei geschlossenen Augen.
• Rumpfataxie: Hierbei handelt es sich ebenfalls um eine Störung der Körperhaltung. Bereits im Sitzen kommt es zu schwankenden Bewegungen des Oberkörpers und zur Fallneigung auf eine Seite.
• Gliedmaßenataxie (Zielbewegungsataxie): Bei den Patienten ist die Feinmotorik gestört, sie können keine feinen, zielgerichteten Bewegungen ausführen. Die Betroffenen haben Schwierigkeiten, auf ein Objekt zu zeigen oder einen Gegenstand zu ergreifen. Oft tritt diese Form der Ataxie nur an einer Körperseite auf (Hemiataxie).
• Optische Ataxie: Die visuelle Bewegungskontrolle und damit die Augen-Hand-Koordination ist gestört. Auch dies führt dazu, dass die Betroffenen Schwierigkeiten haben, nach Objekten zu greifen, obwohl sie diese sehen und keine Lähmung der erforderlichen Muskeln vorliegt.

Darüber hinaus kann es im Zuge einer Ataxie zu weiteren Beschwerden kommen. Hierzu gehören unter anderem Störungen der Augenbewegungen mit unwillkürlichem, rhythmischem Zittern (Nystagmus) und kurz abgesetzter, nicht kontinuierlicher Blickfolge, Sprech- und Stimmstörungen infolge von Schädigungen der Sprechmotorik (Dysarthrie) sowie Probleme beim Essen und Schlucken (Dysphagie) [8]. Ein Tremor, der sich bei zielgerichteten Bewegungen verschlimmert, sowie Schwindel und Taumeln sind ebenfalls mögliche Symptome einer Ataxie [9]. Am Herzen kann es im Rahmen einer Ataxie zur Herzwandverdickung (Kardiomyopathie) und Herzrhythmusstörungen kommen [10].

Da viele Ataxien genetisch bedingt sind, kommt vor allem der Familienanamnese eine große Bedeutung zu. Im Anschluss wird in der Regel eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns durchgeführt, auch um eine fokale Erkrankung des Kleinhirns (Tumor, Abszess, Hirninfarkt, Hirnblutung oder multiple Sklerose) zu erkennen beziehungsweise auszuschließen. Häufig kann eine Ataxie nur dann endgültig diagnostiziert werden, wenn nach einem MRT biochemische bzw. molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt werden. Im Blut werden beispielsweise die Konzentrationen von Schilddrüsenhormonen, Albumin, Alpha-Fetoprotein, Lactat und verschiedenen Vitaminen bestimmt, sowohl im Blut als auch im Liquor kann auf antineurale Antikörper getestet werden. Bei genetisch bedingten Ataxien spielt zunehmend das sogenannte Next Generation Sequencing (NGS) eine wichtige Rolle. Dabei handelt es sich um eine verbesserte Technologie zur DNA-Sequenzierung, die höhere Sequenziergeschwindigkeiten als die klassische Sanger-Sequenzierung ermöglicht [4, 11, 12].

Die medikamentöse Behandlung einer Ataxie erfolgt in Abhängigkeit von der jeweiligen Ursache der Koordinationsstörung, es ist also immer ein spezifischer Therapieansatz erforderlich [4]. Einen Überblick über wichtige Ataxie-Formen und die jeweils empfohlenen medikamentösen Therapie­optionen gibt Tabelle 2.

Alkoholische Kleinhirndegeneration (ACD) ist die häufigste Ursache für eine erworbene Ataxie bei Erwachsenen. Die Patientinnen und Patienten leiden in der Regel unter Gang- und Standataxie [12]. Die ACD entwickelt sich subakut oder auch schleichend im Rahmen einer Wernicke-Enzephalo­pathie, einer Erkrankung des ZNS infolge von chronischem Alkoholmissbrauch. Bei Alkoholabstinenz kann sich das Krankheitsbild stabilisieren oder verbessern. Bei fortgesetztem Alkoholabusus verschlechtert sich die Erkrankung oft schubförmig. Die spezifische Therapie besteht ‒ neben dem Verzicht auf Alkohol ‒ in einer Substitution von Thiamin (Vitamin B₁), dessen Mangel für die Entstehung der Ataxie verantwortlich ist. Dabei erhalten Patienten mit akutem oder subakutem Verlauf Thiamin initial über mindestens eine Woche in einer Dosierung von 3 × 100 mg/Tag intravenös, danach wird dieselbe Dosis oral verabreicht [4].

Immunvermittelte zerebelläre Ataxien können im Rahmen einer systemischen Autoimmunerkrankung auftreten [4]. Hierzu gehört beispielsweise Gluten-Ataxie, die in Zusammenhang mit Zöliakie auftreten kann. Reicht eine glutenfreie Ernährung nicht aus, ist eine Therapie mit Immunglobulinen eine Option. Eine Ataxie kann auch im Verlauf einer Steroid-responsiven Enzephalopathie mit Autoimmunthyreoiditis (SREAT) auftreten. Bei der auch als Hashimoto-Enzephalopathie bekannten Krankheit lassen sich Schilddrüsen-spezifische Autoantikörper nachweisen. Die SREAT ist mit zahlreichen neurologischen Symptomen verbunden. Eine hochdosierte Therapie mit Glucocorticoiden kann die Beschwerden meist innerhalb weniger Tage verbessern [14].

Eine weitere Form der immunvermittelten Ataxien sind zerebelläre Ataxien, bei denen neuronale Autoantikörper nachgewiesen werden können. Die paraneoplastische Ataxie entwickelt sich meist subakut und ist durch eine Stand-, Gang- und Extremitäten-Ataxie, häufig auch durch eine Beeinträchtigung der Sprechmotorik und der Augenbewegungen gekennzeichnet. Sie entsteht im Rahmen verschiedener Krebserkrankungen, deren Behandlung auch die Basistherapie darstellt. Frühzeitig eingeleitete Therapien mit Glucocorticoiden, intravenösen Immunglobulinen, Plasmapherese (Plasmaaustausch) oder Immunsuppressiva können zur Besserung oder Stabilisierung der Ataxie führen [4, 12].

Friedreich-Ataxie (FRDA) ist die häufigste erbliche Ataxie. Ursache der Erkrankung sind Mutationen im FXN-Gen [4, 6]. Dieses kodiert für das Protein Frataxin, das in Mitochondrien vorkommt. Die fortschreitende Erkrankung beginnt meist im Jugendalter z. B. mit erschwertem Gehen und häufigen Stürzen. Die Koordination der Arme und Beine ist vermindert. Eine Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose), fehlende Reflexe oder eine Verdickung der Herzmuskelwand können weitere erste Symptome sein [10]. Im Verlauf kann es unter anderem zum Verlust der Muskelkraft, zur Hör- und Sehbehinderung, zu Sprechstörungen und zu Veränderungen des Bewegungsapparates kommen. Eine neue Behandlungsoption bei FRDA bietet Omaveloxolon (s. Kasten „Omaveloxolon: Erstes Therapeutikum gegen Friedreich-Ataxie“).

Bei Ataxien mit gestörtem DNA-Reparaturmechanismus treten aufgrund genetischer Veränderungen während der körpereigenen Reparatur des Erbguts Fehler auf. Hierzu gehört die Ataxie-Teleangiektasie (AT, Louis-Bar-Syndrom), die unter anderem durch Rumpf- und Standataxie sowie Gang­ataxie mit Fallneigung gekennzeichnet ist. Darüber hinaus leiden die Betroffenen unter Sprechstörungen, unwillkür­lichen Bewegungen, gestörten Augenbewegungen, ein­geschränktem Intellekt und Erweiterungen der Blutgefäße (Teleangiektasien) [19].

Zur Therapie werden aktuell spezifische Antisense-Oligonukleotid-Therapien entwickelt. Hierbei handelt es sich um kurzkettige, einzelsträngige Nukleinsäuren, die an eine Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) binden und so deren Translation in das entsprechende Protein verhindern können [4]. In einer aktuellen Studie konnte zudem gezeigt werden, dass die neurologischen Symptome bei pädiatrischen Patienten mit Ataxie-Teleangiektasie durch die Gabe von EryDex ‒ Dexamethason, das in patienteneigene Erythrozyten eingekapselt wurde ‒ deutlich verbessert wurden [20]. EryDex hat mittlerweile sowohl von der FDA als auch von der EMA den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von Ataxie-­Teleangiektasie erhalten [21].

Bei AVED (Ataxie mit isoliertem Vitamin-E-Mangel) handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung, bei der es zu einer Fehl- oder Unterfunktion des α-Tocopherol-Transferproteins (TTPA) kommt. Das klinische Bild ähnelt dem einer Friedreich-Ataxie. Zur Therapie wird Vitamin E hochdosiert oral substitutiert (800 bis 2000 mg/Tag) [4, 22].

Die Abetalipoproteinämie (ABL, Bassen-Kornzweig-Syndrom) ist eine seltene Fettstoffwechselstörung mit einer Verminderung von Lipoproteinen im Blut (Hypolipoproteinämie). Auslöser ist eine Mutation im MTTP-Gen für das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein, das eine wichtige Rolle bei der Bildung von Chylomikronen und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) spielt. Da Vitamin E über Lipoproteine in der Peripherie verteilt wird, entwickeln die Betroffenen oft einen schweren Vitamin-E-Mangel, der zur Schädigung der peripheren Nerven sowie der Nervenbahnen im Rückenmark und Kleinhirn führen kann. Auch die Vitamine A und K werden über Lipoproteine transportiert, so dass es hier ebenfalls zum Mangel kommen kann. Ein Symptom der ABL ist eine Ataxie durch Störung oder Verlust der Tiefensensibilität. Die Therapie besteht in einer Fettreduktion auf 25% der täglichen Kalorienzufuhr sowie einer Supplementierung der Vitamine E (50 mg pro kg Körpergewicht/Tag) und A (200 bis 40 IU pro kg Körpergewicht/Tag) [4, 23].

Hierbei handelt es sich um eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine Mutation des NP-C1-Gens (in 95% der Fälle) oder des NP-C2-Gens verursacht wird. Dadurch ist der intrazelluläre Lipidtransport beeinträchtigt und in den Lysosomen wird unverestertes Cholesterin gespeichert, das intrazellulär akkumuliert. Die Folge sind unter anderem neurologische Symptome wie Ataxien mit Sturzneigung. Hier kann eine Therapie mit Miglustat (Zavesca^®, 3 × 200 mg/Tag) oder mit N-Acetyl-L-Leucin (NALL, noch nicht verfügbar, 4 g/Tag) die Ataxie stabilisieren oder verbessern [24, 25, 26].

Spinozerebelläre Ataxien (SCA) sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen des ZNS, in deren Verlauf die Purkinje-Zellen, ein bestimmter Nervenzelltyp in der Kleinhirnrinde, zerstört werden. Derzeit sind etwa 50 verschiedene SCAs bekannt, die durch unterschiedliche Mutationen hervorgerufen werden. SCAs manifestieren sich in der Regel zwischen dem 30. und dem 40. Lebensjahr. Typische Symptome sind Koordinations- und Gleich­gewichtsprobleme, die Neigung zu Muskelschwäche und Gefühlsstörungen sowie Störung der Augenbewegungen. Die Daten einer multimodalen Kohortenstudie legen die Wirksamkeit von 4-Aminopyridin (Fampyra^TM, off-label) bei der SCA27B nahe [4, 6, 27, 28].

Episodische Ataxien (EAs) sind Erkrankungen, die durch anfallartig auftretende Stand- und Gang­störungen sowie Extremitätenataxien, Dysarthrien und Störungen der Augenbewegungen gekennzeichnet sind. Ursache sind Mutationen von Funktionsproteinen der Synapsen, die für die Aufrechterhaltung des Membranpotenzials oder die Auslösung von Aktionspotenzialen wichtig sind. Acetazolamid ist das Medikament der ersten Wahl, wobei mit einer Dosis von 125 mg/Tag begonnen wird, die auf bis zu 500 bis 1000 mg/Tag gesteigert werden kann. Auch eine Kaliumsubstitution kann indiziert sein. Bei einer episodischen Ataxie von Typ 2 ist 4-Aminopyridin eine Alternative (Fampyra^TM, off-­label, 3 × 5 mg/Tag). Zur Behandlung einer episodischen Ataxie vom Typ 1 wird auch Carbamazepin in einer Dosierung wie bei Epilepsie eingesetzt [4].

Im Mittelpunkt der Behandlung einer Ataxie stehen regelmäßige Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie [4]. Dabei liegt der Schwerpunkt der Physiotherapie auf koordinationsfördernden Übungen, die von den Betroffenen auch zu Hause täglich selbstständig durchgeführt werden sollten. Dass sich so die Symptome verbessern lassen, konnte in mehreren Studien belegt werden. So kamen zwei systematische Reviews zu dem Ergebnis, dass es eine moderate Evidenz für die Wirksamkeit von intensivem Gleichgewichts- und Koordinationstraining bei Ataxien gibt [29, 30]. In einer randomisierten Studie an 48 Patientinnen und Patienten mit SCA3 wurde gezeigt, dass ein dreimonatiges, gezieltes logopädisches Übungsprogramm einen positiven Effekt auf die Sprach- und Schluckstörungen sowie die Lebensqualität der Betroffenen hat [31].

Einige Formen der Ataxie manifestieren sich häufig bereits im Kindes- oder Jugendalter. Hierzu gehören vererbte Ataxien ebenso wie erworbene Ataxien [1, 32, 34]. Die Symptome der Friedreich-Ataxie als häufigste autosomal-rezessiv vererbte Form beginnen bereits im Alter von fünf Jahren oder sogar noch früher. Auch die Ataxie-Teleangiektasie tritt sehr früh auf. So zeigen betroffene Kinder oft schon im Alter von fünf oder sechs Jahren, manchmal sogar bereits vor dem zweiten Lebensjahr neurologische Symptome. Die Erkrankung schreitet schnell voran, so dass die Kinder meist im Alter von zehn Jahren beginnen, einen Rollstuhl zu benutzen [32]. Ataxien mit okulomotorischer Apraxie vom Typ 1 oder 2 (AOA1 bzw. AOA2) beginnen ebenfalls bereits im Kindesalter. Die AOA1 manifestiert sich im ersten Lebensjahrzehnt (mittleres Alter: 4,3 Jahre) mit Ataxie und fehlenden Reflexen. Die Betroffenen sind nicht in der Lage, Objekte korrekt zu fixieren. Weitere typische Symptome sind Störungen willkürlicher Bewegungsabläufe, Dysarthrien und periphere Neuropathie. Die AOA2 ist phänotypisch ähnlich wie die AOA1, beginnt aber meist erst im Jugendalter (mittleres Alter 14,6 Jahre). Die spastische Ataxie von Charlevoix-Saguenay (ARSACS) ist eine Erkrankung, die im Alter zwischen 12 und 18 Monaten beginnt und langsam fortschreitet. Typische Symptome sind Ataxien, Gangstörung und Spastiken. Die Ataxie mit isoliertem Vitamin-E-Mangel macht sich meist im Alter zwischen fünf und fünfzehn Jahren bemerkbar.

Autosomal-dominant vererbte Ataxien sind im Allgemeinen nicht so relevant für Kinder wie für Erwachsene. Es gibt jedoch Formen von SCAs, die sich bereits im Kindesalter bemerkbar machen. Hierzu gehören insbesondere die SCA28 und SCA29, bei denen die Koordinationsschwierigkeiten sehr früh auftreten und die dann im Laufe der Zeit relativ stabil sind. Auch die Episodischen Ataxien vom Typ 1 und 2 manifestieren sich bereits im Kindesalter. Die klinischen Symptome beginnen bei beiden normalerweise im Alter von fünf bis fünfzehn Jahren, wobei die Häufigkeit der Anfälle von mehrmals pro Woche bis mehrmals pro Jahr reicht [32].

Ataxien infolge von akuter disseminierter Enzephalomyelitis (ADEM), para- bzw. postinfektiöser Entzündung des Kleinhirns (Zerebellitis), Gehirnentzündung (Enzephalitis) oder Infektionen mit Varizella-Zoster-Viren (Windpocken) sowie Malaria können bereits im Kindesalter auftreten [33]. Die ataktische Zerebralparese ‒ eine frühkindliche Schädigung des sich entwickelnden Gehirns ‒ kann während der Schwangerschaft (pränatal), bei der Geburt (perinatal) oder nach der Geburt (postnatal) entstehen [34]. Pränatale Ursachen sind zum Beispiel mangelhafte Sauerstoffversorgung, Plazentainsuffizienz, Vergiftungen durch Medikamente oder Alkohol, Blutgruppenunverträglichkeit und Infektionskrankheiten wie Röteln, Zika-Virus-Infektion oder Toxoplasmose. Während der Geburt können eine Plazentaablösung, Frühgeburt, Sauerstoffmangel, Geburtstraumata und Hirnblutungen sowie Nabelschnurprobleme eine Zerebralparese auslösen. Nach der Geburt kommen Einblutungen ins Gehirn, Gefäßverschlüsse durch Infektionen, Meningitis, Schädel-Hirntrauma und Sepsis als Ursachen in Betracht. Auch die pädiatrische multiple Sklerose (3 bis 5% der MS-Patienten) tritt bereits im Kindes- und Jugendalter auf und kann zu Ataxien führen [35]. |