Erfolgreich die körpereigene Antitumor-Immunantwort verstärken

Bereits seit Langem werden Versuche unternommen, die körpereigene Abwehr zur Bekämpfung von Tumorzellen einzusetzen. Mit dem zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CTLA-4) und dem programmierten Zelltod-Rezeptor (PD-1) bzw. seinem Liganden PD-L1 haben sich zwei vielversprechende Angriffspunkte für potenzielle Wirkstoffe herauskristallisiert. Die Entwicklung der relativ neuen Wirkstoffgruppe der Checkpoint-Inhibitoren (Immune Check­point Inhibitors, ICI) gründet auf der Basis dieser Erkenntnisse. Mit ihrer Hilfe ist es möglich, die tumorbedingt heruntergefahrene Immunabwehr wieder zu aktivieren.

Im Jahr 2011 erhielt der Antikörper Ipilimumab als erster Checkpoint-Inhibitor die Marktzulassung für die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms. Die Sub­stanz unterbindet die Interaktion von CTLA-4 mit den Proteinen CD80 und CD86 und hebt somit die Inaktivierung der Immunabwehr auf (s. Abb. 1). In der Tumorumgebung kommt es zu einer verstärkten Aktivität der zytotoxischen T-Effektorzellen. Mittlerweile darf der Ipilimumab bei weiteren Tumorerkrankungen wie dem Nierenzellkarzinom, dem Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), dem Pleurameso­theliom, dem Kolorektalkarzinom und dem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus eingesetzt werden (s. Tab. 1). Im Jahr 2023 folgte mit Tremelimumab ein weiterer Vertreter der CTLA-4-Hemmer. 

Bei hepatozellulären Karzinomen wird der Wirkstoff sogar nur ein einziges Mal im Rahmen eines Therapieregimes mit dem PD-1-Inhibitor Durvalumab appliziert. Bei NSCLC-Patienten erfolgt die Anwendung bis zu fünfmal im Abstand von jeweils drei Wochen, wobei hier ebenfalls Durvalumab sowie eine platinbasierte Chemotherapie als Begleitmedikationen gegeben werden. Tremelimumab wird aktuell in einer Vielzahl von klinischen Studien hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei einer ganzen Reihe von unterschiedlichen Tumorerkrankungen geprüft. Diese große Zahl an potenziellen Indikationen unterstreicht die vielfältige Einsetzbarkeit. Von Vorteil ist, dass die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren nicht an das Vorhandensein bzw. die Überexpression bestimmter Rezeptoren oder an spezielle tumorauslösende Mutationen gebunden ist, da sie auf die Aktivierung des übergeordneten Immunsystems abzielt.

Ähnlich verhält es sich mit den Hemmstoffen von PD-1 und seinem endogenen Liganden PD-L1. Auch diese immunaktivierenden Wirkstoffe sind bereits bei unterschiedlichen soliden Tumoren und hämatologischen Malignitiäten erprobt. Als erste Wirkstoffe wurden die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. Die Antikörper binden hoch­selektiv an PD-1 und verhindern dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2. Als Folge wird die Hemmung der T-Zell-Funktion aufgehoben und die gegen den Tumor gerichtete Immunantwort wiederhergestellt (s. Abb. 2). 

Aufgrund der sehr guten Wirksamkeit wurde mit Nivolumab und Pembrolizumab ein bahnbrechender therapeutischer Fortschritt erreicht, da ein nicht-resezierbares oder metastasiertes malignes Melanom bis dahin in den meisten Fällen nach wenigen Monaten zum Tode führte. Nun kann ein deutlicher Überlebensvorteil erreicht werden. In den folgenden Jahren wurden mit Substanzen wie Cemiplimab und Dostarlimab weitere PD-1-Hemmer auf dem deutschen Markt eingeführt. Wie bei den CTLA-4-Inhibitoren vergrößert sich auch hier das Spektrum der beanspruchten Indikationen sprunghaft. Allein Nivolumab ist mittlerweile für zehn solide Tumoren in unterschiedlichen Szenarien, aber auch zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms zugelassen. Bei dieser Wirkstoffgruppe kommt die Unabhängigkeit von bestimmten Rezeptoren oder Mutationen ebenfalls zum Tragen. So wird Pembrolizumab erfolgreich beim triple-negativen Mammakarzinom verwendet, einer Tumorform, die aufgrund ihrer fehlenden Angriffspunkte zuvor sehr schlecht behandelbar war.

Bei aller Euphorie bezüglich der lebensverlängernden Wirkungen der Checkpoint-Inhibitoren muss erwähnt werden, dass die Substanzen durch ihre unspezifische Aktivierung des Immunsystems mit teilweise therapielimitierenden immunvermittelten Reaktionen assoziiert sind. Diese treten bei 86 bis 96% der Patienten auf. Unter einer Anti-PD-1-Therapie erleiden 17 bis 21% der Behandelten schwere bis tödliche Reaktionen, unter einer CTLA-4-Antikörpertherapie sind sogar 20 bis 28% der Patienten betroffen. Es muss mit Pneumonitis, (Kardio-)Myositis, Hepatitis, Pankreatitis, Kolitis, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Nebennieren­insuffizienz, Diabetes mellitus Typ 1 mit Ketoazidose-Gefahr, Hypophysitis, Hypophyseninsuffizienz, Nephritis und Dermatitis gerechnet werden. Ein engmaschiges Monitoring ist angeraten, um zeitnah effektive Gegenmaßnahmen wie die Gabe von Corticosteroiden einleiten zu können. 

Zudem ist bei endokrinen immunvermittelten Reaktionen wie Hypothyreose oder Diabetes mellitus Typ 1 eine dauerhafte Sub­stitution der entsprechenden Hormone indiziert. In schweren Fällen ist ein dauerhaftes Absetzen der Checkpoint-Inhibitor-Therapie erforderlich, z. B. bei lebensbedrohlichen Zuständen wie Myokarditis, Darmperforationen, Myasthenia gravis oder Enzephalitis. Immerhin konnte gezeigt werden, dass beispielsweise Melanom-Patienten, die aufgrund dieser Nebenwirkungen die Behandlung beendet haben, im Vergleich zu weiterbehandelten kein schlechteres Ansprechen und keine verringerte Überlebenszeit zeigten.

Durch die Entwicklung der Checkpoint-Inhibitoren wurde die Therapie von vielen onkologischen Erkrankungen maßgeblich verbessert. Bislang erfolgten die meisten Zulassungen für fortgeschrittene solide Tumoren. Neuere Untersuchungen zielen jedoch darauf ab, die Wirkstoffe bereits in früheren Erkrankungsstadien als Erstlinien-Therapeutika einzusetzen und somit möglicherweise einen größeren Unterschied bezüglich der Überlebenszeiten als bei der Palliativtherapie zu erreichen. Auch hinsichtlich der optimalen Behandlungszeiten besteht weiterhin Klärungsbedarf. Eventuell könnte die Lebensqualität der Tumorpatienten bei gleicher Lebenserwartung durch kürzere Anwendungen verbessert werden. 

Besonders intensiv werden derzeit Kombinationsbehandlungen mit mehreren Checkpoint-Inhibitoren geprüft, wobei vorzugsweise die etwas besser verträglichen PD-1/PD-L1-Inhibitoren zum Einsatz kommen. Hierdurch erhofft man sich, neben einer gesteigerten Wirkung, den Substanz-assoziierten primären und sekundären Resistenzmechanismen entgegenzuwirken. 

Noch bessere Resultate sind möglicherweise durch den kombinierten Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren mit sogenannten Targeted-Therapien zu erreichen. Hierbei wird die gesteigerte Immunantwort durch Checkpoint-Inhibitoren mit einem zielgerichteten und für die jeweilige Erkrankung hochspezifischen Therapeutikum ergänzt. Als Zielmoleküle eignen sich beispielsweise Wachstumsfaktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) oder Tyrosinkinasen. Entsprechende klinische Studien sind im Gange (s. Tab. 2). Als vielversprechendes neues Target für künftige Checkpoint-Inhibitoren gilt das Transmembranprotein Lymphocyte-Activation Gene 3 (LAG3), das verschiedene Effekte auf die T-Zellfunktion ausübt. Derzeit laufen bereits Studien mit experimentellen Wirkstoffen. 

Ein weiterer Angriffspunkt für neue Substanzen aus der Familie der Checkpoint-Inhibitoren könnte die T-Cell Immunoglobulin and Mucin Domain-3 (TIM-3) sein. Das Protein ist auf der Oberfläche von T-Zellen lokalisiert und ebenfalls an der Regulation der Immunantwort beteiligt. In jedem Fall ist davon auszugehen, dass vorhandene und zukünftige Checkpoint-Inhibitoren aufgrund ihrer hohen Effektivität eine wichtige Rolle in der Tumortherapie einnehmen werden.