Therapie von Migräneattacken in der Schwangerschaft

Leichte Migräneattacken können in der Schwangerschaft nichtmedikamentös durch Ruhe, Reizabschirmung, Entspannung und Eispackungen behandelt werden. Bei Übelkeit und Erbrechen kann Metoclopramid während der gesamten Gravidität helfen. Die Auswahl der medikamentösen Therapie einer Attacke erfordert eine individuelle Abwägung des zu erwartenden Nutzens und des möglichen Risikos für die Schwangere und das ungeborene Kind. Eine Grundregel sollte dabei sein, die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer anzustreben. Eine Selbstmedikation sollte in der Schwangerschaft vermieden werden und eine ärztliche Verlaufs- und Erfolgs­kontrolle erfolgen.

Sorgfältige und umfassende perikonzeptionelle Beratung ist essenziell. In Anbetracht der weiten Verbreitung von Analgetika ist es wichtig, dass Klarheit über den möglichen Nutzen und die potenziellen Risiken und Schäden der Einnahme von Analgetika während der Schwangerschaft herrscht [20]. Die Annahme, dass die Einnahme von rezeptfreien Analgetika in den meisten Phasen der Schwangerschaft aufgrund historischer Reputation als sicher gilt, beruht häufig auf einer unvollständigen Kenntnis der aktuellen Literatur [15, 34]. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die verschiedenen Behandlungssituationen und die Nutzen-/Risiko-Abwägung einer medikamentösen Attackentherapie. Zur Begründung der Einordnung wird auf nachstehende Ausführungen verwiesen.

Tab. 1: Bewertung von Wirkstoffen in Abhängigkeit von der Behandlungssituation innerhalb einer Schwangerschaft.

Migräne und Schwangerschaft

Bis zu eine von vier Frauen im gebärfähigen Alter leidet unter Migräne, die sich jedoch während der Schwangerschaft bei bis zu 80 % spontan bessert [1, 24, 26, 30]. Es ist bisher unklar, warum bei einigen Patientinnen eine klinische Besserung während der Schwangerschaft ausbleibt. Ca. 25 % der Migränepatientinnen werden auch während der Schwangerschaft weiterhin Attacken haben, wobei Hyperemesis, pathologischer Schwangerschaftsverlauf und menstruationsassoziierte Migräne vor der Schwangerschaft mit einer ausbleibenden Besserung in Verbindung gebracht werden [26].

Schwangere Frauen mit einer Migräneanamnese weisen ein höheres Risiko für komplizierte Schwangerschaftsverläufe auf. Sie sollten entsprechend sorgfältig informiert, überwacht und behandelt werden [2, 15]. Eine schwere Migräne begründet eine Risikoschwangerschaft [2, 28, 32]. Vorbeugende medikamentöse Behandlungen während der Schwangerschaft sind limitiert; sie sollten nur bei schwersten Verläufen in Betracht gezogen werden [1].

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

Frauen, die während der Schwangerschaft unter schwerer Übelkeit und Erbrechen leiden, haben eine schlechte Lebensqualität und ein erhöhtes Risiko für mütterliche und fetale Komplikationen. Bei Übelkeit und Erbrechen kann Metoclopramid während der gesamten Gravidität verwendet werden. Eine hohe Gabe von Metoclopramid zum Ende der Schwangerschaft kann das Auftreten eines extrapyramidalen Syndroms beim Neugeborenen bedingen. Metoclopramid sollte daher am Ende der Schwangerschaft vermieden werden. Wenn Metoclopramid notwendigerweise eingesetzt wird, muss eine neonatale Überwachung erfolgen. Bei schwerer Übelkeit und Unwirksamkeit von Metoclopramid kann Ondansetron unter strenger Indikationsstellung während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft verwendet werden [13].

Nutzenvergleich in der Attackentherapie

Die Auswahl der medikamentösen Optionen für die Therapie der Migräneattacken erfordert eine individuelle Abwägung des zu erwartenden Nutzens und des möglichen Risikos für die Schwangere und das ungeborene Kind. Eine standardisierte generelle Erstlinien-Therapie ist aufgrund der sehr unterschiedlichen klinischen Symptomatik der Migräne und der erforderlichen Differentialtherapie nicht sachgerecht. Eine medikamentöse Attackentherapie sollte nur dann erfolgen, wenn der angestrebte Nutzen überwiegt. Für die Abwägung des individuellen Nutzens ist zunächst die Kenntnis und der Vergleich der zu erwartenden Wirksamkeit Grundlage.

In Tabelle 2 wird die zu erwartende Wirksamkeit anhand der Number Needed to Treat (NNT) im Vergleich zu einer Placebobehandlung aufgelistet [1, 9, 10, 25, 29, 33]. Der Betrag der NNT gibt die Zahl an Behandlungen an, die nötig sind, um gegenüber Placebo einen positiven Effekt zu erreichen. Im optimalen Fall hat die NNT den Betrag 1, dies würde bedeuten, dass jede Patientin von der Behandlungsmethode mit dem Verum gegenüber Placebo profitieren würde.

Tab. 2: Vergleich der zu erwartenden Wirksamkeit anhand der number needed to treat (NNT)

Aus den Zahlen wird deutlich, dass Sumatriptan 6 mg s.c. mit einer NNT von 2,3 den höchsten Nutzen hat. Setzt man Sumatriptan 100 mg oral bereits bei milden Schmerzintensitäten bei Beginn eines Anfalles ein, beträgt die NNT 3,0. Wird Sumatriptan 100 mg oral bei mittleren oder schweren Schmerzen später im Verlauf der Attacke eingesetzt, beträgt die NNT 4,7. Bei Einsatz von Ibuprofen 400 mg bzw. ASS 900-100 mg beträgt die NNT 7,2 bzw. 8,2. Mit Abstand den geringsten Nutzen weist Paracetamol mit einer NNT von 12 auf. Mit Paracetamol 1000 mg müssen demnach zwölf Schwangere behandelt werden, damit man bei einer Patientin einen Nutzen bezüglich Schmerzfreiheit nach zwei Stunden erzielen kann. Der überwiegende Anteil der Patientinnen würde keinen erwartbaren Nutzen von Paracetamol 1000 mg erzielen.

Aus der Zusammenstellung ergibt sich, dass bezüglich des zu erwartenden Nutzens bei Behandlung der akuten Migräneattacke in der Schwangerschaft Sumatriptan zu präferieren ist. Der Einsatz sollte möglichst früh im Anfall erfolgen. Bestehen schwere Übelkeit und Erbrechen mit gestörter Aufnahme im Magen, kann der subkutane Einsatz von Sumatriptan 6 mg erwogen werden. Es sind auch geringere subkutane Dosierungen von 3 mg als Fertigarzneimittel verfügbar. Für die anderen Triptane liegen weniger umfangreiche Daten vor, weshalb die Aufstellung auf Sumatriptan beschränkt bleibt. Die aktuelle Fachinformation von Sumatriptan nennt keine Kontraindikation von Sumatriptan in der Schwangerschaft; sie verweist mit der Formulierung „Das Arzneimittel sollte nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter ein mögliches Risiko für das Kind überwiegt“ auf die individuelle Nutzenabwägung. Ähnliche Formulierungen finden sich auch bei den anderen Triptanen; Frovatriptan wird als Ausnahme in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Tabelle 3 listet die Vorgaben der Fachinformationen zum Einsatz in der Schwangerschaft und der Stillzeit auf:

Tab. 3: Angaben der Fachinformationen zum Einsatz der Triptane in der Schwangerschaft und der Stillzeit

Alternativen in den ersten zwei Schwangerschaftsdritteln mit moderatem Nutzen bei leichten und mittelschweren Migräneattacken sind Ibuprofen und Acetylsalicylsäure. Diese Wirkstoffe sollten jedoch nicht ab der 20. Schwangerschaftswoche eingesetzt werden.

Vergleich der Risiken in der Attackentherapie

Nachfolgend werden mögliche Risiken der verschiedenen Wirkstoffe in der Therapie der Migräneattacke skizziert. Für eine ausführliche Darstellung wird auf Göbel et al. [15] verwiesen.

Triptane
Sumatriptan wurde 1993 in Deutschland als erstes Triptan zugelassen. Auswirkungen auf eine In-utero-Exposition wurden in einem begleitenden weltweiten Schwangerschaftsregister untersucht. Die finalen Ergebnisse des 16-jährigen Schwangerschaftsregisters wurden abschließend publiziert [12]. Die Risikoraten für schwerwiegende Geburtsfehler sind ähnlich hoch wie in der Allgemeinbevölkerung (3 bis 5%) [26]. Entsprechend bestehen in den Fachinformationen mittlerweile auch keine formalen Kontraindikationen für die Einnahme in der Schwangerschaft und es wird auf eine individuelle Nutzenbewertung verwiesen. Tierexperimente haben keinen Hinweis auf direkte teratogene oder schädigende Wirkungen auf die peri- und postnatale Entwicklung ergeben.

Lasmiditan
Es gibt nur begrenzte Informationen über die Verwendung von Lasmiditan bei schwangeren Frauen. Tierversuche haben gezeigt, dass Lasmiditan reproduktionstoxisch wirken kann. Die Auswirkungen von Lasmiditan auf die Entwicklung des menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Gemäß der aktuellen Fachinformation wird die Einnahme von Lasmiditan während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Rimegepant
Während der Schwangerschaft sollte Rimegepant nicht eingenommen werden, da seine Wirkungen auf Schwangere und auf die Entwicklung des menschlichen Fötus nach den Angaben in der aktuellen Gebrauchsinformation nicht bekannt sind.

Analgetika
Schmerzmittel werden während der Schwangerschaft häufig notwendig. Aufgrund ihrer weiten Verbreitung entscheiden sich viele Schwangere für rezeptfreie Analgetika. Die Wirkstoffe und ihre Metaboliten können leicht die Plazenta passieren und den sich entwickelnden Fötus erreichen. Trotz Hinweise zur zurückhaltenden Einnahme werden Schmerzmittel in der Schwangerschaft zunehmend mehr eingesetzt [21, 23, 34]. Etwa 56 % der Frauen geben an, während der Schwangerschaft Analgetika einzunehmen, womit sie die am häufigsten verwendete Medikamentenklasse in der Schwangerschaft sind. Klinische Leitlinien beruhen häufig auf historischer Reputation und früheren begrenzten Erkenntnissen über die langfristigen Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf den Fötus [20]. Daten zur Sicherheit oder zum Zusammenhang der Einnahme mit möglichen negativen gesundheitlichen Folgen sind widersprüchlich, was eine Entscheidungsfindung für die Versorgung erschwert. Nachfolgend wird eine Übersicht über den aktuellen Kenntnisstand gegeben.

Eine retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung der Aberdeen Maternity and Neonatal Databank analysierte 151.141 Schwangerschaften zwischen 1985 und 2015 [35]. Es wurde der Zusammenhang zwischen der In-utero-Exposition gegenüber fünf rezeptfreien Analgetika (Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Naproxen) und nachteiligen neonatalen Ergebnissen ermittelt. Die Gesamtprävalenz der Einnahme rezeptfreier Analgetika während der Schwangerschaft lag bei 29 %, stieg jedoch im Laufe des 30-jährigen Studienzeitraums rapide an, sodass in den letzten sieben Jahren der Studie über 60 % der Frauen Analgetika einnahmen. Die Einnahme von rezeptfreien Analgetika während der Schwangerschaft war mit einem wesentlich höheren Risiko für nachteilige perinatale Gesundheitsfolgen bei den Nachkommen verbunden. Die Einnahme von Paracetamol in Kombination mit anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen war mit dem höchsten Risiko assoziiert. Die Autoren folgern, dass das erhöhte Risiko nachteiliger neonataler Folgen im Zusammenhang mit der Einnahme nicht verschreibungspflichtiger Analgetika während der Schwangerschaft darauf hindeutet, dass Leitlinien für schwangere Frauen zur Einnahme von Analgetika dringend aktualisiert werden müssen.

Die Einnahme von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) ab der 20. Schwangerschaftswoche oder später kann beim ungeborenen Kind zu seltenen, aber schwerwiegenden Nierenproblemen führen, was wiederum zu einem niedrigen Fruchtwassergehalt und zu möglichen schwangerschafts­bedingten Komplikationen führen kann [6 – 8, 14, 15, 22, 27, 31]. Kontraindikationen für NSAR galten bisher bereits ab der 30. Schwangerschaftswoche, da diese zu einem frühzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus beim Ungeborenen führen und dadurch eine pulmonale Hypertonie beim Kind verursachen können.

Paracetamol
Umfangreiche experimentelle und epidemiologische Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die pränatale Exposition ge

genüber Paracetamol Auswirkungen auf die fetale Entwicklung bedingt. Die Abbildung fasst die Ergebnisse zusammen. Konsequenz könnte ein dadurch erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungs-, Reproduktions- und urogenitale Störungen sein [3, 4, 18, 19].

Epidemiologische Beobachtungsstudien am Menschen deuten darauf hin, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition bei beiden Geschlechtern sowohl mit Reproduktions- als auch mit neurologischen Verhaltensanomalien in Verbindung gebracht werden kann. Eine Paracetamol-Exposition während der Schwangerschaft könnte das Risiko für Anomalien des männlichen Urogenital- und Reproduktionstrakts erhöhen, da Studien ein erhöhtes Risiko für einen Hodenhochstand (Kryptorchismus) und einen verringerten Abstand zwischen dem Anus und der Peniswurzel (anogenitaler Abstand, AGD) festgestellt haben. Sowohl der reduzierte AGD als auch der Kryptorchismus sind Indikatoren für eine gestörte Vermännlichung und Risikofaktoren für Fortpflanzungsstörungen im späteren Leben. Pränatale Paracetamol-Exposition wurde auch mit einer früheren weiblichen Pubertätsentwicklung in Verbindung gebracht. Darüber hinaus deuten epidemiologische Studien übereinstimmend darauf hin, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition das Risiko für negative Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung und das Verhalten erhöhen kann (z. B. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung [ADHS]), Autismus-Spektrum-Störung, Sprachverzögerung (bei Mädchen) und verminderter Intelligenzquotient. Insgesamt deuten die Studien darauf hin, dass der Zeitpunkt und die Dauer der mütterlichen Paracetamol-Einnahme wesentliche Faktoren sind [4].

In-vivo-, In-vitro- und Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass Paracetamol direkt hormonabhängige Prozesse stört. Dies führt bei beiden Geschlechtern zu einer gestörten Fortpflanzungs- und Neuroentwicklung. Bei Nagetieren wurde experimentell nachgewiesen, dass eine fetale Exposition zu Fortpflanzungsstörungen im männlichen Urogenitaltrakt führt, einschließlich Anomalien der Hodenfunktion, Anomalien der Spermien und des Sexualverhaltens. Experimente haben gezeigt, dass die Entwicklung der weiblichen Eierstöcke gestört ist, was zu einer verringerten Zahl von Eizellen und einer anschließenden frühzeitigen Eierstockinsuffizienz und damit zu einer verminderten Fruchtbarkeit führt. Die fetale Paracetamol-Exposition führt tierexperimentell nachweislich zu Veränderungen der Neurotransmission im Gehirn, die sich in veränderten kognitiven Funktionen, Verhalten und Bewegungsabläufen äußern. In Studien konnte gezeigt werden, dass die Wirkung von Paracetamol bezüglich bestimmter Entwicklungsprozesse vom Zeitpunkt der Exposition sowie von der Dauer und der Dosis abhängig ist [4].

Für eine ausführliche Literaturübersicht der Daten wird auf [15, 20] verwiesen. In Hinblick auf die geringe Wirkung von Paracetamol und die erheblichen Risiken sollte Paracetamol in der Schwangerschaft nur erwogen werden, wenn keine anderen Optionen zur Verfügung stehen. 
 

^Literatur

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