Neue Optionen beim Endometrium­karzinom

Da der Großteil der Endometriumkarzinom-Rezidive keine Mikrosatelliteninstabilität aufweist und sich in diesen Fällen eine Monotherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor als wenig wirksam erwiesen hat, wurden und werden neue Kombinationen getestet, so auch die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und dem oralen Multikinase-Inhibitor Lenvatinib. Diese Kombination erwies sich als wirksamer als eine alleinige Chemotherapie, war aber mit höheren Toxizitäten verbunden, insbesondere mit hohen Raten an Hypertonie und Diarrhö mit Gewichtsverlust. Ein neuer Therapieansatz ist die Gabe von Olaparib.

Nachdem sich eine Immuntherapie insbesondere bei einer Erkrankung mit Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) als vielversprechend er­wiesen hatte, wurde ein erweiterter Therapieansatz – und zwar der erste dieser Art – untersucht. Es sollte überprüft werden, ob die Zugabe des Poly-ADP-Ribose-Polymerase-(PARP)-Inhibitors Olaparib die Behandlungsergebnisse verbessern kann. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (DUO-E) wurde die Erstlinientherapie mit Durvalumab in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel), gefolgt von einer Durvalumab-Mono­therapie oder einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab/Olaparib eingesetzt. Der duale primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben oder Tod jedes Behandlungsarms im Vergleich zur Standardchemotherapie allein. An der Studie nahmen 718 Patientinnen teil, die an einem primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endome­triumkarzinom erkrankt waren. Das Ergebnis für die gesamte Studien­population: Der Zusatz einer Immuntherapie (Durvalumab) zur Chemo­therapie war der alleinigen Chemo­therapie überlegen.

Von besonderem Interesse waren die im Vorfeld festgelegten Subgruppenanalysen nach dem Mismatch-Reparatur(MMR)-Status.

• Lag ein dMMR-Status vor, verringerte die Behandlung mit Durvalumab das Progressionsrisiko um 58% (HR: 0,42) im Vergleich zur Standard­chemotherapie. Die Immuntherapie war folglich wirksam. Der Zusatz von Olaparib hatte indes keinen zusätzlichen Einfluss (HR: 0,41).
• Lag hingegen ein pMMR-Tumor­status vor, verringerte die Therapie mit Olaparib und Durvalumab das Progressions- oder Mortalitätsrisiko um 43% (HR: 0,57) im Vergleich zur Standardchemotherapie. Mit Durvalumab allein war es nur 23% (HR: 0,77).

Aufgrund dieser Ergebnisse wurden Durvalumab und Olaparib unlängst zur Therapie bestimmter Patientengruppen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom zugelassen: Durvalumab plus Chemotherapie als Erstlinien­therapie, gefolgt von Olaparib und Durvalumab, wurde bei Mismatch-Reparatur-profizientem (pMMR) Tumorstatus zugelassen, Durvalumab plus Chemotherapie, gefolgt von einer Durvalumab-Monotherapie, bei Mismatch-Reparatur-defizientem (dMMR) Tumorstatus. Laut Dave Fredrickson, Executive Vice President, Oncology Business Unit, AstraZeneca, ist die Kombination aus Immuntherapie und PARP-Inhibitor beim Endometriumkarzinom ein großer Fortschritt. Für Patientinnen mit dem häufigen pMMR-Status habe es bisher nur wenige Behandlungsmöglichkeiten gegeben.