Efanesoctocog alfa

Therapeutische Relevanz

Derzeit leben in Deutschland etwa 3000 fast ausschließlich männliche Patienten, die unter einer schweren Form der Hämophilie A leiden. Das zur Substitutionstherapie seit Juli 2024 neu verfügbare rekombinante Faktor-VIII-Präparat Efanesoctocog alfa kann nach aktuellem Kenntnisstand durchaus als relevanter therapeutischer Fortschritt eingestuft werden. Ein wesentlicher Vorteil des mittels DNA-Technologie in einer humanen embryonalen Nierenzelllinie hergestellten Wirkstoffs liegt in seiner verlangsamten Clearance. Durch verschiedene Maßnahmen ist es gelungen, die Halbwertszeit gegenüber älteren Standardpräparaten um den Faktor Vier zu verlängern, im Vergleich zu neueren Zubereitungen ist die Elimination immerhin noch um das etwa 2,5- bis 3-Fache verlangsamt. Dies führt dazu, dass die Applikation zur Prophylaxe von Blutungen auf wöchentliche Intervalle begrenzt werden kann, was zu einer Verbesserung der Lebensqualität der ohnehin sehr belasteten Hämophilie-Patienten führt. Anders als viele andere Faktor-VIII-Präparate ist Efanesoctocog alfa nicht nur für den Einsatz bei Erwachsenen und Jugendlichen, sondern prinzipiell für Patienten jeden Alters erprobt. In einer der Zulassungsstudien konnte auch bereits bei Kleinkindern ein langanhaltender Schutz vor Blutungen erreicht werden. Ein weiterer Vorteil des neuen Faktor-VIII-Präparats beruht auf der teilweise innovativen Methodik, mit der eine Verzögerung der Biotransformation erreicht wird. Vom physiologischen Faktor VIII unterscheidet sich Efanesoctocog alfa an insgesamt vier Positionen. So verhindert beispielsweise eine von-Willebrand-Faktor-D’D3-Domäne die Bindung dieses endogenen Faktors, worauf ein beschleunigter Abbau des Faktor-VIII-vWF-Komplexes unterbleibt. Bei einigen älteren Faktor-VIII-Präparaten wie Damoctocog alfa pegol, Rurioctocog alfa pegol oder Turoctocog alfa pegol wurde die Verlangsamung der Clearance über eine Pegylierung erreicht. Bislang konnte allerdings noch nicht geklärt werden, welche Gefahr von dem PEG-Anteil im Wirkstoffmolekül ausgeht. Derzeit sind diese Zubereitungen im Gegensatz zu Efanesoctocog alfa nicht für Kinder unter zwölf Jahren zugelassen, da man Schädigungen durch möglicherweise im Plexus choroideus abgelagertes PEG nicht ausschließen kann. Diese Gefahr besteht bei Efanesoctocog alfa, das zudem eine längere Eliminationshalbwertszeit aufweist, nicht.

Indikationen

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten aller Altersgruppen mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel)

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Blutgerinnungsfaktor VIII (Antihämophiles Globulin A) ist ein Glykoprotein und ein wichtiges Element der Gerinnungskaskade. Ein Mangel beruht auf einer X-chromosomal-rezessiv vererbten Mutation im F8-Gen und führt zur Hämophilie A. Als Folge kann es spontan oder infolge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen kommen. Die am häufigsten praktizierte Therapiemöglichkeit ist die lebenslange Substitution des fehlenden Blutgerinnungsfaktors, was aufgrund der häufig erforderlichen intravenösen Applikationen meist mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität einhergeht. Auch bei der Behandlung mit dem im Juli 2024 auf dem deutschen Markt eingeführten rekombinanten Wirkstoff Efanesoctocog alfa handelt es sich um ein Faktor-VIII-Substitutionstherapeutikum. Vom ursprünglichen Faktor VIII ausgehend wurden bei dem Fusionsprotein Gerinnungsfaktor-VIII-Fc-von-Willebrand-Faktor(vWF)-XTEN vier Modifikationen zur Verlängerung der Wirkdauer vorgenommen. Aufgrund einer im Molekül eingeführten vWF-D’D3-Domäne kann der endogene von-Willebrand-Faktor nicht an das Faktor-VIII-Molekül binden. Als Folge unterbleibt der beschleunigte physiologische Abbau des Faktor-VIII-vWF-Komplexes, sodass eine Verlängerung der Halbwertszeit erreicht wird. Die zusätzlich im Wirkstoffmolekül vorhandene Fc-Domäne des menschlichen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Mithilfe dieses Mechanismus wird der physiologische lysosomale Abbau von Immunglobulinen verzögert, indem sie wieder in den Blutkreislauf zurückgeführt werden. Auch die Clearance des Fusionsproteins Efanesoctocog alfa wird durch die eingefügte Fc-Region verlangsamt. Eine weitere Maßnahme, mit der eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Efanesoctocog alfa erreicht wird, besteht im Einbau von zwei sogenannten XTEN-Polypeptiden. Die natürliche Faktor-VIII-B-Domäne wurde nahezu vollständig durch ein XTEN-Polypeptid ersetzt, das zwischen den Faktor-VIII-Aminosäureresten N745 und E1649 eingefügt ist. Das zweite XTEN-Peptid liegt zwischen der D’D3-Domäne und der Fc-Region. Durch diese insgesamt vier Modifikationen des Faktor-VIII-Moleküls wird dessen Clearance verzögert und somit eine nur einmal wöchentliche Applikation von Efanesoctocog alfa zur Prophylaxe von Blutungen ermöglicht.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Internationale Einheit (IE) Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter humanem Normalplasma. Die übliche Dosis zur Langzeitprophylaxe von Blutungen beträgt für Personen jeden Alters einmal wöchentlich 50 IE Efanesoctocog alfa pro kg Körpergewicht. Sie wird über einen Zeitraum von einigen Minuten langsam intravenös appliziert. Nach einer entsprechenden Schulung kann die Injektion auch durch den Patienten selbst oder eine Betreuungsperson erfolgen. Dosis und Dauer der Akuttherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort und Ausmaß einer Blutung bzw. einer bevorstehenden Operation und dem klinischen Zustand des Patienten. Auch hier liegt die empfohlene Einzeldosis zunächst bei 50 IE/kg Körpergewicht. Bei leichten und mittelschweren Blutungsepisoden, die innerhalb von zwei bis drei Tagen nach einer prophylaktischen Anwendung auftreten, kann eine niedrigere Dosis von 30 IE/kg verwendet werden. Bei schwereren Blutungen oder kleineren chirurgischen Eingriffen sollte nach zwei bis drei Tagen zu den initialen 50 IE/kg Körpergewicht eine zusätzliche Dosis von 30 oder 50 IE/kg Körpergewicht gegeben werden. Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen oder nach größeren Operationen sind alle zwei bis drei Tage mit zusätzlichen 30 oder 50 IE/kg Körpergewicht zu behandeln, bis der Patient außer Gefahr ist bzw. eine adäquate Wundheilung eintritt. In diesen Fällen ist zudem eine genaue Kontrolle der Substitutionstherapie mithilfe der Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) angeraten. Bei der Wiederaufnahme der Prophylaxe wird empfohlen, zur letzten 50-IE/kg-Dosis einen Abstand von mindestens 72 Stunden einzuhalten.

Erwachsene:	zur Prophylaxe einmal wöchentlich 50 IE Efanesoctocog alfa, zur Stillung von Blutungen oder bei Operationen 30 bis 50 IE Efanesoctocog alfa, gegebenenfalls alle zwei bis drei Tage wiederholen
Kinder und Jugendliche:	Kinder und Jugendliche erhalten die gleiche gewichtsbezogene Dosis wie Erwachsene.
Ältere Patienten:	Für Patienten ab 65 Jahren gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für jüngere Patienten, allerdings liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Efanesoctocog alfa besteht eine Kontraindikation.

Nebenwirkungen

Während der Anwendung von Efanesoctocog alfa kommt es sehr häufig zu Kopfschmerzen und Arthralgien. Häufig muss mit Erbrechen, Ekzemen, Hautausschlägen, Urtikaria, Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen und Fieber gerechnet werden. Gelegentlich treten Reaktionen an der Injektionsstelle auf.

Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Efanesoctocog alfa sind bislang nicht durchgeführt worden. Interaktionen von anderen humanen Gerinnungsfaktor-VIII-Präparaten mit weiteren Arzneimitteln wurden bisher nicht berichtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wegen des Risikos einer Antikörperbildung gegen Faktor VIII und des damit verbundenen Verlusts der Wirksamkeit von Efanesoctocog alfa muss stets eine entsprechende Überwachung stattfinden. Üblicherweise handelt es sich bei den Antikörpern um IgG-Immunglobuline, die gegen die prokoagulatorische Aktivität des Faktors gerichtet sind. Das Risiko korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Gerinnungsfaktor und ist innerhalb der ersten 50 Anwendungstage am größten. Sobald die erwartete Faktor-VIII-Aktivität nicht erreicht wird oder Blutungen mit einer angemessenen Dosis nicht kontrolliert werden können, sollte ein Test zum Nachweis von Faktor-VIII-Inhibitoren durchgeführt werden. Falls dieser Test positiv ist, muss beachtet werden, dass auch bei einem Präparatewechsel ein Wiederauftreten niedrigtitriger Inhibitoren möglich ist. Beim Vorliegen hoher Inhibitor-Spiegel sind andere Behandlungsoptionen wie eine Immuntoleranzinduktion in Betracht zu ziehen. Während der Anwendung von Efanesoctocog alfa besteht zudem die Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock. Die Betroffenen müssen beim Auftreten von Nesselausschlag, generalisierter Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchen und Hypotonie umgehend einen Arzt konsultieren. Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit Efanesoctocog alfa das kardiovaskuläre Risiko erhöhen. Falls ein zentraler Venenkatheter eingesetzt wird, muss mit zusätzlichen Komplikationen wie lokalen Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen gerechnet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit:	Hämophilie A kommt bei Frauen äußerst selten vor, sodass keine Erfahrungen zur Anwendung von Efanesoctocog alfa während der Schwangerschaft und der Stillzeit zur Verfügung stehen. Die Medikation sollte daher bei Schwangeren und Stillenden nur bei zwingendem Erfordernis eingesetzt werden.
Fertilität:	Bislang wurden keine präklinischen und klinischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur embryofetalen Entwicklungstoxizität mit Faktor VIII durchgeführt.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach wöchentlicher intravenöser Applikation von 50 IE/kg Efanesoctocog alfa wird bei Erwachsenen und Jugendlichen über durchschnittlich vier Tage eine Faktor-VIII-Aktivität im Normbereich gemessen (> 40 IE/dl). Der entsprechende Wert für Kinder unter zwölf Jahren liegt bei zwei bis drei Tagen. Bei den Behandelten kann bei wöchentlicher Anwendung von Efanesoctocog alfa mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Faktor-VIII-Aktivität über dem Grenzwert von 10 IE/dl aufrechterhalten werden.
Proteinbindung, Verteilung:	Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei Erwachsenen im Bereich von etwa 31 bis 35 ml/kg Körpergewicht, bei Kindern sind es 37 bis 38 ml/kg. Eine Proteinbindung im eigentlichen Sinn findet nicht statt.
Metabolismus:	Nach Entglykosylierung unterliegt Efanesoctocog alfa dem physiologischen Proteinkatabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.
Exkretion:	Die Eliminationshalbwertszeit für Erwachsene wird mit ca. 45 bis 48, die für Kinder unter zwölf Jahren mit 38 bis 42 Stunden angegeben.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Efanesoctocog alfa beruht auf zwei offenen einarmigen Phase-III-Studien an Erwachsenen und Kindern mit schwerer Hämophilie A.

In der ersten Studie XTEND-1 nahmen 133 Patienten mit prophylaktischer Vorbehandlung teil (Arm A), darunter 25 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren [2]. Sie erhielten über einen Zeitraum von einem Jahr einmal wöchentlich 50 IE/kg Efanesoctocog alfa zur Vorbeugung von Blutungen. Im Beobachtungszeitraum lag die mittlere annualisierte Blutungsrate bei 0,71, der entsprechende Medianwert betrug 0,00. Bei den 78 Patienten mit dokumentierter Vorbehandlung verringerte sich die mittlere Anzahl jährlicher Blutungen unter Efanesoctocog alfa um 77% von 2,96 auf 0,69. 26 Patienten, die vor der Studie eine episodische Faktor-VIII-Therapie erhalten hatten, wurden zunächst über 26 Wochen nach Bedarf mit Efanesoctocog alfa behandelt (Arm B). Die meisten Blutungsepisoden konnten erfolgreich mit einer Einzelinjektion des neuen Faktor-VIII-Präparats gestillt werden. Im Anschluss erhielten sie über weitere 26 Wochen einmal wöchentlich eine prophylaktische Dosierung von 50 IE/kg Körpergewicht. Hier kam es im Vergleich zur Bedarfs-Phase zu einer klinisch relevanten Blutungsreduktion um 97%. Der Anteil an Patienten ohne behandlungsbedürftige Blutung stieg von 0 auf 77%. Unter der wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Efanesoctocog alfa wurde über nahezu das gesamte Intervall eine Faktor-VIII-Aktivität von mindestens 40 IE/dl beibehalten, der Durchschnittswert an Tag 7 betrug 15 IE/dl. Im Arm A kam es zu einer signifikanten Verbesserung der physischen Gesundheit, der Schmerzintensität und des Gelenkzustands.

In der zweiten Studie XTEND-Kids nahmen 74 Kinder bis zwölf Jahre teil, wovon 38 unter sechs Jahre alt waren [3]. Alle Teilnehmer erhielten über 52 Wochen einmal wöchentlich eine Dosis von 50 IE/kg Efanesoctocog alfa. Die medianen bzw. mittleren annualisierten Blutungsraten lagen bei 0,00 und 0,9. Im Beobachtungszeitraum erlitten 47 Patienten (64%) keine behandlungsbedürftigen Blutungen. 65 Teilnehmer (88%) hatten keine spontanen Blutungsepisoden, 61 der Patienten (82%) zeigten keine Gelenkblutungen. Von den 43 aufgetretenen Blutungen konnten 41 (95%) erfolgreich mit einer Einzelinjektion von Efanesoctocog alfa behandelt werden. Unter der wöchentlichen prophylaktischen Gabe wurde über mindestens drei Tage eine Faktor-VIII-Aktivität von mindestens 40 IE/dl beibehalten. Die Schwelle von 10 IE/dl wurde im gesamten Sieben-Tages-Intervall nicht unterschritten, was insgesamt zu einer effektiven Blutungskontrolle führte. Keines der Kinder entwickelte Faktor-VIII-Inhibitoren. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßiggradig, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren laut der Prüfkommission nicht behandlungsassoziiert.

Die kombinierten Daten aus drei Studien mit 41 erwachsenen und pädiatrischen Hämophilie-A-Patienten zeigten, dass Efanesoctocog alfa bei der Vorbeugung von Blutungsepisoden während und nach größeren chirurgischen Eingriffen gut wirksam ist. Von den 49 Eingriffen erforderten 48 eine einzige präoperative Dosis, um die Hämostase während der Operation aufrechtzuerhalten.

Wirtschaftliche Aspekte

Aufgrund der seltener erforderlichen Applikationen liegt der Preis von Efanesoctocog alfa letztlich im Bereich der weiteren Faktor-VIII-Präparate mit verlängerter Wirkung.

 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Altuvoct^®, Stand Juni 2024}

_{[2] von Drygalski A, Chowdary P, Kulkarni R, Susen S et al. Efanesoctocog alfa prophylaxis for patients with severe hemophilia A. N Engl J Med 2023;388(4):310-318}

_{[3] Malec L, Peyvandi F, Chan AKC, Königs C et al. Efanesoctocog alfa prophylaxis for children with severe hemophilia A. N Engl J Med 2024;391(3):235-246}

_{[4] EPAR summary for the public. Altuvoct^® Efanesoctocog alfa. EMA/190021/2024; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}