Efbemalenograstim alfa

Therapeutische Relevanz

Im Rahmen von Tumorerkrankungen eingesetzte myelosuppressive Chemotherapien sind häufig mit Neutropenien assoziiert. Als Folge ist bei den ohnehin geschwächten Patienten das Risiko für mitunter tödlich verlaufende Infektionen erhöht. Die Produktion und Freisetzung von neutrophilen Granulozyten aus dem Knochenmark werden physiologisch durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) gesteuert. In Anlehnung daran wurden bereits vor Jahren rekombinante G-CSF-Wirkstoffe wie Filgrastim und Lenograstim zur unterstützenden Behandlung unmittelbar nach einer Chemotherapie auf dem Markt eingeführt. Sie müssen bis zur Erholung der Blutwerte täglich über bis zu zwei bzw. vier Wochen verabreicht werden. Eine Weiterentwicklung stellen lang wirksame pegylierte G-CSF-Formen wie Pegfilgrastim und Lipegfilgrastim dar. Sie sind ebenfalls für Tumorpatienten zur Verhinderung beziehungsweise Verkürzung einer Chemotherapie-assoziierten Neutropenie vorgesehen, werden jedoch nur einmalig pro Zyklus gegeben. Mit dem neuen Wirkstoff Efbemalenograstim alfa wurde nun das therapeutische Spektrum erweitert. Seine verlängerte Wirkdauer beruht allerdings nicht auf einer Pegylierung, sondern auf einer kovalenten Dimerisierung über die im Fusionsprotein enthaltenen Fc-Domänen. Aufgrund der somit reduzierten renalen Ausscheidung ist ebenfalls eine nur einmalige subkutane Applikation nach jedem Chemotherapiezyklus ausreichend. In den Zulassungsstudien hat sich Efbemalenograstim alfa hinsichtlich der Verkürzung einer Neutropenie bzw. der Verhinderung eines neutropenischen Fiebers den Standardpräparaten Filgrastim und Pegfilgrastim als ebenbürtig erwiesen.

Indikationen

Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei erwachsenen Patienten mit malignen Tumoren (ausgenommen von chronisch myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom), die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden.

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Peptidhormon bzw. Zytokin, das im Organismus unter anderem bei Entzündungen ausgeschüttet wird und die Bildung von Granulozyten anregt. Das Glykoprotein wird bei Krebspatienten unter zytotoxischer Chemotherapie eingesetzt, wenn die Gefahr einer Neutropenie besteht. Innerhalb von 24 Stunden führen die G-CSF-Präparate zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut, bei geringem Anstieg der Monozyten oder Lymphozyten. Auf diese Weise kann das Risiko von mitunter lebensbedrohlichen Infektionserkrankungen reduziert werden. Der neue Wirkstoff Efbemalenograstim alfa ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus G-CSF, einem 16-Aminosäure-Linker und dem Fc-Anteil des humanen Immunglobulins G2. In Lösung bilden jeweils zwei Wirkstoffmoleküle kovalente Disulfidbrücken zwischen ihren beiden Fc-Domänen aus, sodass eine immunglobulinartige Struktur entsteht. Aufgrund der resultierenden verminderten renalen Clearance ist die Wirkdauer von Efbemalenograstim alfa gegenüber dem genuinen G-CSF mit identischem Wirkmechanismus verlängert. Die neu gebildeten neutrophilen Granulozyten verfügen über eine normale oder sogar erhöhte chemotaktische und phagozytische Funktion. Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren haben G-CSF-Präparate in vitro stimulierende Eigenschaften auf menschliche Endothelzellen gezeigt. Zudem konnten sie das Wachstum (maligner) myeloider Zelllinien fördern. Daher darf Efbemalenograstim alfa bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom sicherheitshalber nicht angewendet werden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Efbemalenograstim alfa wird bei jedem Chemotherapiezyklus in einer Dosis von jeweils 20 mg mittels Fertigspritze einmalig subkutan appliziert. Die Injektion sollte frühestens 24 Stunden nach Gabe der zytotoxischen Chemotherapie erfolgen. Geeignete Applikationsstellen sind Oberschenkel, Bauch, Gesäß oder Oberarme.

Erwachsene:	einmalig 20 mg Efbemalenograstim alfa subkutan nach jedem Chemotherapiezyklus
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit für den Einsatz von Efbemalenograstim alfa bei Kindern sind bisher noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen wird keine Dosisreduktion empfohlen.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Efbemalenograstim alfa besteht eine Kontraindikation.

Nebenwirkungen

Während der Behandlung kommt es sehr häufig zu Knochenschmerzen. Häufig treten Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Rückenschmerzen, Arthralgien, Schmerzen in den Gliedmaßen, Asthenie, Erschöpfung, Pyrexie, eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen sowie erhöhte Transaminasen-Werte auf. Gelegentlich wird über Herpesinfektionen, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Splenomegalie, Hyperglykämie, verminderten Appetit, Geschmacksstörungen, Muskelkrämpfe, periphere Neuropathien, Schlafstörungen, verstärkte Tränensekretion, Schwindel, Tachykardie, Palpitationen, Vaskulitis, Hitzewallungen, Lungenödeme, Epistaxis, Schmerzen im Oropharynx, Husten, Dyspnoe, trockene Nasenschleimhaut, Stomatitis, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Haarausfall, Nesselsucht, (allergische) Dermatitis, Erytheme, toxische Hauteruptionen, (makulopapuläre) Hautausschläge, Pruritus, Ekzeme, trockene Haut, Angioödeme, kalten Schweiß, nächtliche Schweißausbrüche, Onychalgien, Myalgien, Osteoarthropathien, muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, Reaktionen an der Einstichstelle, periphere Ödeme, Schüttelfrost, Durst, Gewichtszunahmen, erhöhte Granulozyten-Zahlen sowie über erhöhte Kreatinin- und Gamma-Glutamyltransferase-Werte berichtet.

Wechselwirkungen

Efbemalenograstim alfa sollte aufgrund der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen mindestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie und mindestens 14 Tage vor der nächsten chemotherapeutischen Dosis angewendet werden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung des Kolonie-stimulierenden Faktors und der Chemotherapie am selben Tag wurde eine Verstärkung der Myelosuppression nachgewiesen. Konkrete Erkenntnisse zu potenziellen Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind nicht verfügbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efbemalenograstim alfa bei der Behandlung von Patienten unter einer Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, beispielsweise durch Nitrosoharnstoffe, wurde noch nicht bewertet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sicherheit und Wirksamkeit von Efbemalenograstim alfa wurden bei Patienten unter hochdosierter Chemotherapie nicht untersucht. Das Präparat sollte ohnehin nicht mit dem Ziel eingesetzt werden, die Dosis zytotoxischer Chemotherapeutika über die etablierten Dosisregimes hinaus zu steigern. Insbesondere bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonien ist das G-CSF-Präparat mit pulmonalen Nebenwirkungen wie interstitiellen Lungenerkrankungen assoziiert. Symptome wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine Verschlechterung der Lungenfunktion mit erhöhter Neutrophilen-Zahl können erste Anzeichen für ein akutes Atemnotsyndrom sein. Gegebenenfalls sollte Efbemalenograstim alfa abgesetzt werden. Falls es während der Therapie zu einer Glomerulonephritis kommt, ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des G-CSF zu erwägen. Unter Efbemalenograstim alfa besteht zudem die Gefahr eines Kapillarleck-Syndroms. Beim Auftreten von entsprechenden Anzeichen wie Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödemen und Hämokonzentration ist eine engmaschige Überwachung mit symptomatischer Standardbehandlung angeraten. Während der Behandlung mit Efbemalenograstim alfa ist mit Splenomegalien und teilweise lebensbedrohlichen Milzrupturen, Thrombozytopenien, Anämien, Sichelzellanämien bis hin zur Sichelzellkrise, Aortitis, Leukozytosen und dem Auftreten eines mitunter tödlich verlaufenden Stevens-Johnson-Syndroms zu rechnen. Die Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich entsprechender Anzeichen überwacht und bei Erfordernis effektiv behandelt werden. Bei einem stattgehabten, therapieassoziierten Stevens-Johnson-Syndrom muss die Neueinleitung einer Efbemalenograstim-alfa-Therapie unterbleiben. Nach der Anwendung von anderen G-CSF wie Pegfilgrastim kam es bei Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs unter Chemo- oder Strahlentherapie zu Fällen eines myelodysplastischen Syndroms und einer akuten myeloischen Leukämie. Daher sollte auch bei einer Efbemalenograstim-alfa-Behandlung auf entsprechende Anzeichen geachtet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Aufgrund bislang fehlender klinischer Daten wird die Anwendung von Efbemalenograstim alfa bei schwangeren oder nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. Tierexperimentelle Studien ergaben allerdings keine Reproduktionstoxizität.
Stillzeit:	Zu einem potenziellen Übertritt von Efbemalenograstim alfa in die Muttermilch liegen nur ungenügende Informationen vor. Da ein Risiko für den gestillten Säugling derzeit nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit dem Kolonie-stimulierenden Faktor verzichtet werden soll.
Fertilität:	Im Tierexperiment an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Efbemalenograstim alfa keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität. Klinische Fertilitätsstudien wurden bisher nicht durchgeführt.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach einmaliger subkutaner Injektion von Efbemalenograstim alfa werden nach etwa 36 Stunden maximale Serumkonzentrationen erreicht, die nach myelosuppressiver Chemotherapie für die Dauer der Neutropenie erhalten bleiben.
Proteinbindung, Verteilung:	Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 395 bis 5679 ml/kg Körpergewicht. Eine Proteinbindung im eigentlichen Sinn findet nicht statt.
Metabolismus:	Efbemalenograstim alfa wird überwiegend über eine durch neutrophile Granulozyten vermittelte Clearance eliminiert, die allerdings bei höheren Dosen eine Sättigung erreicht. Diese selbstregulierende Clearance steigt an, sobald sich die neutrophilen Granulozyten im Therapieverlauf zu erholen beginnen. Das Wirkstoffmolekül unterliegt weiterhin dem physiologischen Protein-Katabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.
Exkretion:	Die Eliminationshalbwertszeit von Efbemalenograstim alfa liegt im Bereich zwischen 19 und 84 Stunden.

Zulassungsrelevante Studien

Der Nutzen von Efbemalenograstim alfa wurde in drei Hauptstudien mit Brustkrebspatienten untersucht, die eine myelotoxische Chemotherapie erhielten. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war jeweils die Anzahl der Tage, an denen die Patienten nach Beginn der Chemotherapie eine schwere Neutropenie erlitten.

In der ersten 2:1-randomisierten, doppelblinden Phase-III-Untersuchung mit 122 Patientinnen wurde der neue G-CSF mit Placebo verglichen [2]. Die Teilnehmerinnen erhielten eine Chemotherapie mit Docetaxel und Doxorubicin. In der Verum-Gruppe betrug die durchschnittliche Anzahl an Tagen mit schwerer Neutropenie 1,3. Im Placebo-Arm waren es 3,9 Tage, entsprechend einer signifikanten Überlegenheit von Efbemalenograstim alfa (p < 0,001). Die Inzidenzen einer febrilen Neutropenie lagen bei 5 vs. 26%, ebenfalls zugunsten des G-CSFs (p = 0,002). Zudem benötigten die Patientinnen des Verum-Arms mit 4 vs. 18% seltener intravenöse Antibiotikagaben (p = 0,012).

In Studie zwei mit 393 weiblichen und männlichen Patienten mit metastasiertem oder nicht-metastasiertem Brustkrebs wurde Efbemalenograstim alfa mit dem weiteren G-CSF Pegfilgrastim verglichen. Die Teilnehmer erhielten eine Chemotherapie mit Docetaxel und Cyclophosphamid, mit oder ohne Doxorubicin. In beiden Therapie-Armen betrug die Anzahl der Tage mit schwerer Neutropenie durchschnittlich 0,2. Bezüglich der Inzidenzen febriler Neutropenien schnitt Pegfilgrastim mit 0,5 vs. 3 % allerdings etwas besser ab.

An der dritten Untersuchung mit Filgrastim als aktivem Komparator nahmen 242 Brustkrebspatientinnen mit nicht metastasiertem Tumor teil. Sie erhielten eine Epirubicin- und Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie. Während Efbemalenograstim alfa nur einmalig gegeben werden musste, war bei Filgrastim eine tägliche Applikation notwendig. Auch hier wurden mit beiden G-CSF sehr ähnliche Resultate mit durchschnittlich 0,3 vs. 0,2 Neutropenie-Tagen erreicht. Die entsprechenden Raten für febrile Neutropenien lagen bei 0,8 vs. 1,7% zugunsten von Efbemalenograstim alfa.

Wirtschaftliche Aspekte

Der Preis für die Behandlung mit Efbemalenograstim alfa liegt etwas höher als der für die ebenfalls langwirkenden G-CSF Pegfilgrastim und Lipegfilgrastim.

 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Ryzneuta^®, Stand Juli 2024}

_{[2] Glaspy J, Bondarenko I, Burdaeva O, Chen J et al. Efbemalenograstim alfa, an Fc fusion protein, long-acting granulocyte-colony stimulating factor for reducing the risk of febrile neutropenia following chemotherapy: results of a phase III trial. Support Care Cancer 2023, 16;32(1):34}

_{[3] Glaspy J, Bondarenko I, Krasnozhon D, Rutty D et al. Efbemalenograstim alfa not inferior to pegfilgrastim in providing neutrophil support in women with breast cancer undergoing myelotoxic chemotherapy: results of a phase 2 randomized, multicenter, open-label trial. Support Care Cancer 2024, 9;32(2):91}

_{[4] EPAR summary for the public. Ryzneuta^® Efbemalenograstim alfa. EMA/53795/2024; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}