Insulin icodec

Therapeutische Relevanz

Die Stoffwechselerkrankung Diabetes mellitus beruht auf einer Insulin-Resistenz bzw. einem Insulin-Mangel und ist durch einen chronisch erhöhten Blutzuckerspiegel gekennzeichnet. Nach Angaben der WHO ist die Anzahl erwachsener Diabetiker in Europa von 33 Millionen im Jahr 1980 auf 64 Millionen im Jahr 2014 angestiegen. Der überwiegende Anteil der Betroffenen leidet unter Typ-2-Diabetes, in Deutschland sind es etwa 10% der Bevölkerung. Dies ist von großer gesundheitspolitischer Relevanz, da die Erkrankung mit einem erhöhten Risiko für schwere Begleit- und Folgeerkrankungen assoziiert ist und der Diabetes mellitus hierzulande auf Platz zehn der häufigsten Todesursachen liegt. Nur mit einer dauerhaften und effektiven Behandlung ist es möglich, Folgen wie beispielsweise Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nephro- bzw. Neuropathien, Retinopathien oder auch bestimmte Krebserkrankungen zu vermeiden. Insbesondere insulinpflichtige Diabetespatienten sind jedoch stark durch die mehrfach täglichen Injektionen belastet. Zudem besteht wegen gelegentlich versäumter Applikationen die Gefahr von nicht optimal eingestellten Blutzuckerwerten. Das neue Langzeitinsulin Insulin icodec stellt daher für viele Betroffene einen relevanten therapeutischen Fortschritt dar. Die Substanz ist das erste auf dem Markt verfügbare Insulin, das nicht täglich, sondern nur einmal wöchentlich subkutan injiziert wird. Aufgrund der starken Bindung an Albumin und der hieraus resultierenden, extrem langsamen Freisetzung und Elimination aus dem überwiegend im Blut zirkulierenden Depot führt Insulin icodec zu stabilen Blutzuckerspiegeln. In klinischen Studien konnte die Nichtunterlegenheit gegenüber herkömmlichen Basalinsulinen gezeigt werden. Insulin icodec ist insbesondere für insulinpflichtige Typ-2-Diabetiker geeignet. Hier führte die wöchentliche Applikation trotz der langen Halbwertszeit im Vergleich zu den täglich applizierten Basalinsulinen nicht zu einer Häufung und auch nicht zu einer verlängerten Dauer von Hypoglykämien. Für Patienten mit Typ-1-Erkrankung besteht dagegen unter Insulin icodec offenbar ein höheres Hypoglykämie-Risiko als unter täglich zu verabreichenden Basalinsulinen. Typ-1-Diabetiker sollten daher nur mit dem Langzeitinsulin behandelt werden, wenn ein eindeutiger Nutzen von einer einmal wöchentlichen Dosierung erwartet wird. Von Interesse wäre es, inwiefern auch Kinder und Jugendliche von dem nur einmal wöchentlich zu verabreichenden Insulin icodec profitieren könnten, zumal dieser Personenkreis tendenziell stärker durch die täglichen Injektionen beeinträchtigt wird. Entsprechende klinische Studien sind aktuell bereits im Gange.

Indikationen

Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Wie andere Insuline fungiert das Basalinsulin icodec als Regulator des Glucose-Stoffwechsels. Über eine Bindung an spezifische Insulinrezeptoren wird die Glucose-Aufnahme aus dem Blut in die Gewebe stimuliert und die Glucose-Produktion in der Leber inhibiert. Als Folge kommt es insgesamt zu einer Reduktion des Blutzuckerspiegels. Insuline hemmen zudem die Lipolyse und Proteolyse und verstärken die Proteinbiosynthese. Anders als bei klassischen Insulinen wurde das Insulinmolekül von Insulin icodec mit einer C20-Fettsäure gekoppelt. Hierdurch kommt es zu einer starken, reversiblen Bindung an in der Blutbahn und im interstitiellen Kompartiment befindliches Albumin, woraus Insulin icodec langsam und kontinuierlich freigesetzt wird. Zusätzlich wird die molekulare Stabilität der Substanz durch Substitution von drei Aminosäuren erhöht und damit die Insulinrezeptor-Bindung und -Clearance reduziert. Somit kann durch Insulin icodec eine stark verlangsamt eintretende und über eine Woche anhaltende blutzuckersenkende Wirkung erreicht werden, die sich qualitativ praktisch nicht von der anderer Basalinsuline unterscheidet.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Insulin icodec wird einmal wöchentlich jeweils am gleichen Wochentag mithilfe eines Fertigpens subkutan appliziert. Zur Vermeidung von Lipodystrophien oder kutanen Amyloidosen sollte die Injektion an stets wechselnden Stellen in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke erfolgen. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 beträgt die empfohlene wöchentliche Anfangsdosis 70 Einheiten. Im Rahmen der Umstellung von einem täglich verabreichten Basalinsulin entspricht die initial empfohlene wöchentliche Insulin-icodec-Dosis dem Siebenfachen der bereits etablierten Basalinsulin-Tagesdosis. Lediglich bei der allerersten Wochendosis, die normalerweise einen Tag nach der letzten Basalinsulin-Gabe appliziert wird, empfiehlt sich eine zusätzliche einmalige Aufsättigungsdosis von 50%, um ein schnelleres Erreichen der Blutzuckerkontrolle zu gewährleisten (siehe Fachinformation Awiqli®). Im weiteren Verlauf muss bei allen Diabetestypen die Optimierung der Dosis anhand der Nüchternplasmaglucose-Werte erfolgen. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Insulin icodec wird während einer akuten Erkrankung oder bei kurzfristigen Veränderungen der körperlichen Aktivität oder der üblichen Ernährung der Patienten von einer Dosisanpassung abgeraten. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 muss Insulin icodec mit einem Bolusinsulin kombiniert werden, um den zusätzlichen Insulin-Bedarf zu den Mahlzeiten zu decken. Bei Typ-2-Diabetes kann Insulin icodec sowohl allein als auch in Kombination mit oralen Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten und Bolusinsulinen angewendet werden. Wegen der erhöhten Gefahr einer Hypoglykämie sollte eine bestehende Sulfonylharnstoff-Therapie nach Möglichkeit unter Insulin icodec beendet oder zumindest eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis erwogen werden.

Erwachsene:	Umstellung von täglich verabreichtem Basalinsulin: Die wöchentliche Insulin-icodec-Dosis entspricht initial dem Siebenfachen der vorherigen Basalinsulin-Tagesdosis; nur die erste Wochengabe ist um 50% erhöht (Aufsättigungsdosis). Neu diagnostizierter Diabetes mellitus Typ 2: Die wöchentliche Anfangsdosis beträgt 70 Einheiten. Im weiteren Verlauf erfolgt die Dosisoptimierung anhand der Nüchternplasmaglucose-Werte.
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit für den Einsatz von Insulin icodec bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Für Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist eine häufigere Überwachung des Blutzuckerspiegels angeraten.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Insulin icodec besteht eine Kontraindikation.

Nebenwirkungen

Aufgrund der Anwendung von Insulin icodec kommt es sehr häufig zu Hypoglykämien. Häufig muss mit Reaktionen an der Injektionsstelle und peripheren Ödemen gerechnet werden. Gelegentlich werden Überempfindlichkeiten berichtet. Selten können Lipodystrophien vorkommen.

Wechselwirkungen

Substanzen wie Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten, Sulfonylharnstoffe, Monoaminoxidase(MAO)-Hemmer, β-Adrenozeptorblocker, Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide und Sulfonamide können den Insulinbedarf senken. Zusammen mit dem langwirksamen Insulin icodec besteht daher die Gefahr von Hypoglykämien. Besondere Vorsicht ist bei β-Adrenozeptorblockern geboten, da diese zusätzlich die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Zudem erhöhen Wirkstoffe wie orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika, Wachstumshormone und Danazol tendenziell den Insulinbedarf. Bei kombinierter Anwendung mit Insulin icodec ist daher unter Umständen eine zusätzliche Gabe eines weiteren Antidiabetikums notwendig. Auch unter Substanzen wie Octreotid und Lanreotid oder bei Alkoholkonsum muss der Blutzuckerspiegel besonders engmaschig überwacht werden, da hier der Insulin-Bedarf sowohl erhöht als auch reduziert sein kann. Bei Patienten, die ein Insulin in Kombination mit Pioglitazon erhalten, kann es möglicherweise zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz kommen. Insbesondere Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Herzschwäche sollten daher unter Insulin icodec hinsichtlich entsprechender Symptome wie Gewichtszunahmen und Ödemen beobachtet werden. Gegebenenfalls ist ein Absetzen von Pioglitazon angeraten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wenn eine Umstellung von täglichem Basalinsulin auf wöchentliches Insulin icodec erfolgt, ist besondere Vorsicht geboten, um Überdosierungen oder andere Dosierungsfehler zu vermeiden. Vor allem ist auf die Applikation der empfohlenen einmaligen Aufsättigungsdosis zu achten. Eine mehr als einmal wöchentliche Applikation des Langzeitinsulins ist unbedingt zu vermeiden. Wie bei allen Insulinen besteht nach Verabreichung einer zu großen Menge von Insulin icodec die Gefahr einer mitunter lebensbedrohlichen Hypoglykämie. Insbesondere neu diagnostizierte, unerfahrene Diabetespatienten sind vor Therapiebeginn bezüglich der Symptomatik sowie zu geeigneten Vermeidungs- und Gegenmaßnahmen zu informieren. Besondere Vorsicht ist im Zusammenhang mit der Anwendung weiterer Antidiabetika, körperlicher Anstrengung oder bei Abweichungen von der gewohnten Nahrungszufuhr geboten. Insulin icodec ist aufgrund seiner langsamen Anflutung nicht zur Behandlung akuter schwerer Hyperglykämien geeignet. In diesen Fällen ist auf schnell wirkende Insuline zurückzugreifen. Auch diesbezüglich sind unerfahrene Diabetiker auf entsprechende Symptome hinzuweisen, da bei sehr hohen Blutzuckerwerten die Gefahr einer mitunter tödlich verlaufenden Ketoazidose besteht. Bei Applikation von Insulin icodec in Körperregionen mit Lipodystrophien, kutanen Amyloidosen oder Narbengewebe muss mit einer verzögerten Insulinresorption und als Folge mit Hyperglykämien gerechnet werden. Zur Vermeidung von Blutzuckerspiegel-Schwankungen sollte die Injektion daher nach Möglichkeit stets in gesunde Hautregionen erfolgen. Im Rahmen einer rasch eintretenden Verbesserung der Blutzuckereinstellung nach Behandlungsbeginn mit Insulin icodec kann es zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie kommen. Langfristig ist das Risiko für ein Fortschreiten dieser okulären Erkrankung unter optimierter Blutzuckerkontrolle jedoch reduziert. Falls unter Insulin icodec Insulinantikörper gebildet werden, kann eine Anpassung der Insulin-Dosis zur Korrektur der Blutzuckerspiegel erforderlich sein.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Aufgrund bislang fehlender klinischer Erfahrungen sollte die Anwendung von Insulin icodec während der Schwangerschaft unterbleiben. Tierexperimentelle Studien haben allerdings keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität gezeigt.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob Insulin icodec in die Muttermilch übergeht. Im Tierversuch an Ratten war dies der Fall. Daher sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob auf das Stillen oder die Behandlung mit dem Insulin verzichtet wird.
Fertilität:	Präklinische Reproduktionsstudien haben keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität durch Insulin icodec ergeben. Klinische Fertilitätsdaten sind bislang nicht verfügbar.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach subkutaner Injektion von Insulin icodec wird der klinische Steady State bei Einleitung der Therapie mit einmalig erhöhter Aufsättigungsdosis nach zwei bis drei Wochen erreicht, ohne diese 50%ige Zusatzdosis nach zwei bis vier Wochen.
Proteinbindung, Verteilung:	Insulin icodec bindet zu mehr als 99% an Plasmaproteine, in erster Linie an Serumalbumin. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer langsamen Freisetzung aus dieser reversiblen Bindung.
Metabolismus:	Wie Humaninsulin unterliegt Insulin icodec dem physiologischen Protein-Katabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen. Die konjugierte Fettsäure wird einer β-Oxidation zugeführt.
Exkretion:	Die Eliminationshalbwertszeit von Insulin icodec liegt bei etwa acht Tagen.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Insulin icodec beruht auf sechs randomisierten, teilweise verblindeten, vergleichenden Phase-III-Studien des ONWARDS-Programms. In fünf Studien wurde das Langzeitinsulin an etwa 3500 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und nicht optimaler Blutzuckerkontrolle untersucht [2 - 6]. In die sechste Studie waren nahezu 600 Typ-1-Diabetiker einbezogen [7]. Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die Veränderung der Konzentration des Glykohämoglobins (HbA_1c-Spiegel) festgelegt.

An den Studien zu Diabetes Typ 2 nahmen Personen teil, die entweder nie mit Insulin behandelt worden waren (ONWARDS 1, 3 und 5) oder die zuvor ein anderes lang wirkendes Insulin allein (ONWARDS 2) oder sowohl ein lang wirkendes als auch ein kurz wirkendes Insulin erhalten hatten (ONWARDS 4). Die Teilnehmer durften die nicht Insulin enthaltende antidiabetische Begleittherapie mit Ausnahme von Gliniden oder Sulfonylharnstoffen in derselben Dosis beibehalten. Zur Reduktion des Hypoglykämie-Risikos musste die Behandlung mit Gliniden oder Sulfonylharnstoffen je nach Studie abgebrochen oder die jeweilige Dosis um etwa 50% reduziert werden. Die Typ-2-Patienten wurden einmal wöchentlich mit dem neuen Insulin icodec oder alternativ täglich mit Insulin degludec oder Insulin glargin behandelt. Nach 26-wöchiger Therapie lag die Reduktion der HbA_1c-Spiegel unter dem neuen Langzeitinsulin im selben Bereich wie unter den herkömmlichen Basalinsulinen. Es konnte eine signifikante Nichtunterlegenheit von Insulin icodec nachgewiesen werden. Die Hypoglykämie-Ereignisrate und -Dauer war in den jeweiligen Behandlungsarmen ebenfalls ähnlich.

In der ONWARDS-6-Studie erhielten die 582 Typ-1-Diabetiker einmal wöchentlich Insulin icodec oder täglich das Standardinsulin degludec, jeweils zusätzlich zu einem kurz wirkenden Insulin. Nach 26 Wochen sanken die HbA_1c-Spiegel in der Verum-Gruppe um durchschnittlich 0,47 Prozentpunkte, verglichen mit 0,51 Prozentpunkten in der Vergleichs-Gruppe, was die Nichtunterlegenheit von Insulin icodec anzeigte (p < 0,0065). Nach 52 Wochen betrugen die entsprechenden Werte 0,37 und 0,54 Prozentpunkte. Allerdings traten unter dem neuen Langzeitinsulin mit 19,9 vs. 10,4 Ereignissen pro Patientenjahr signifikant häufiger Hypoglykämien auf.

Wirtschaftliche Aspekte

Die Behandlungskosten von Insulin icodec sind etwa doppelt so hoch wie die mit einem täglich zu verabreichenden Basalinsulin.

 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Awiqli^®, Stand Mai 2024}

_{[2] Rosenstock J, Bain SC, Gowda A, Jódar E et al. Weekly icodec versus daily glargine U100 in type 2 diabetes without previous insulin. N Engl J Med 2023;389(4):297-308}

_{[3] Philis-Tsimikas A, Asong M, Franek E, Jia T, Rosenstock J et al. Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec in individuals with basal insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 2): a phase 3a, randomised, open label, multicentre, treat-to-target trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11(6):414-425}

_{[4] Lingvay I, Asong M, Desouza C, Gourdy P et al. Once-weekly insulin icodec vs once-daily insulin degludec in adults with insulin-naive type 2 diabetes: the ONWARDS 3 randomized clinical trial. JAMA 2023;330(3):228-237}

_{[5] Mathieu C, Ásbjörnsdóttir B, Bajaj HS, Lane W et al. Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin glargine U100 in individuals with basal-bolus insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 4): a phase 3a, randomised, open-label, multicentre, treat-to-target, non-inferiority trial. Lancet 2023;401(10392):1929-1940}

_{[6] Bajaj HS, Aberle J, Davies M, Donatsky AM et al. Once-weekly insulin icodec with dosing guide app versus once-daily basal insulin analogues in insulin-naive type 2 diabetes (ONWARDS 5): a randomized trial. Ann Intern Med 2023;176(11):1476-1485}

_{[7] Russell-Jones D, Babazono T, Cailleteau R, Engberg S et al. Once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec as part of a basal-bolus regimen in individuals with type 1 diabetes (ONWARDS 6): a phase 3a, randomised, open-label, treat-to-target trial. Lancet 2023;402(10413):1636-1647}

_{[8] EPAR summary for the public. Awiqli^® Insulin icodec. EMA/137080/2024; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}