Die Auswahl des ­richtigen Studientyps

Interventionsstudien

Randomisierte kontrollierte Studie (RCT): Bei diesem Stu­dientyp wird die Intervention (z. B. ein neues Arzneimittel) mit einer Kontrolle (z. B. Placebo oder Standardtherapie) verglichen. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer der Gruppen zugeordnet (= Randomisierung), um eine möglichst gleichartige Zusammensetzung der Gruppen zu erzielen und einen Zuteilungsbias zu vermeiden [5]. Entscheidend ist, dass die Randomisierung auch wirklich zufällig geschieht und weder für den Arzt noch für den Patienten vorhersehbar ist (s. Kasten). Dies wird auch „verdeckte Zuteilung“ (engl. concealment of allocation) genannt [8]. Um die Qualität der Randomisierung beurteilen zu können, sollte das gewählte Verfahren nachvollziehbar beschrieben sein [9]. Mithilfe einer Tabelle über demografische und klinische Charakteristika der Probanden in den einzelnen Gruppen lässt sich diesbezüglich die Ähnlichkeit der Gruppen abschätzen.

Weitere systematische Fehler – ein Behandlungs- und Detektionsbias – können durch eine Verblindung vermieden werden [5]. Bei einer einfachen Verblindung weiß der Patient nicht, welche Therapie er erhält; bei doppelter Verblindung wissen es weder der Patient noch der Arzt bzw. Untersucher. Auf diese Weise kann sichergestellt werden, dass im Stu­dienverlauf auf die Interventions- und Kontrollgruppe die gleichen Rahmenbedingungen zutreffen. So wird die Adhärenz des Patienten oder die Messung eines subjektiven Endpunktes (z. B. Einschätzung der Schmerzintensität mittels Schmerzskala) nicht beeinflusst. Im Umkehrschluss bedeutet dies: Wenn keine Verblindung möglich ist, sollten möglichst objektive (nicht subjektiv beeinflussbare) Endpunkte gewählt werden (z. B. HbA_1c-Wert). Eine Verblindung ist z. B. unmöglich oder sehr schwierig, wenn der Arzneistoff einen starken Geruch hat oder auffällige Nebenwirkungen verursacht. Auch eine intensivere pharmazeutische Betreuung ist nicht verblindbar. Um die Qualität der Verblindung abschätzen zu können, sollte die Art der Verblindung in der Studie beschrieben sein [9]. Liegt keine Verblindung vor, spricht man von einer offenen (open-label) Studie.

Zu den Kritikpunkten an randomisierten klinischen Studien gehört, dass die künstliche Studiensituation nicht mit den Alltagsbedingungen der Patienten übereinstimmt, denn die Adhärenz der Patienten und die ärztliche Betreuung sind höher als es im normalen Praxisalltag der Fall wäre. Ein weiterer Nachteil sind die sehr hohen Kosten dieser Studien [2, 12].

Randomisierte kontrollierte Studien dienen vor allem der Zulassung neuer Arzneimittel. Zudem dienen sie der Optimierung von etablierten Pharmakotherapien. Hier zwei Beispiele:

Cross-over-Design

Falls nicht besonders vermerkt, werden kontrollierte Studien im Paralleldesign durchgeführt, d. h. die Patienten bleiben im ganzen Studienverlauf in ihrer Gruppe. Beim Cross-over-­Design hingegen werden die Patienten der Interventions- und Vergleichsgruppen nach einer „Wash-out-Phase“ getauscht: Die ursprüngliche Interventionsgruppe erhält nun die Vergleichsmedikation (oder das Placebo), die Kontrollgruppe das Verum. So ist ein intraindividueller Vergleich möglich, und dadurch reichen kleinere Patientenzahlen aus, um aus­sagekräftige Ergebnisse zu erhalten [12]. Allerdings kann dieser Studientyp nur bei wenigen Fragestellungen bzw. Rahmenbedingungen angewendet werden: So darf die Intervention nicht zur Heilung führen, und die Erkrankung muss über die Zeit der Studie relativ konstant sein. Die Wash-out-Phase muss so lang sein, dass die Ergebnisse der zweiten Therapie nicht durch die vorgehende Behandlung beeinflusst werden [13]. Hier zwei Beispiele für Studien mit Cross-over-Design:

• Cannabinoide als Schmerzmittel bei Patienten mit multipler Sklerose,
• Wirkung von Duloxetin bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie.

Beobachtungsstudien

Auch Beobachtungsstudien können eine Art Verum-Gruppe (Exponierte) mit einer Kontrollgruppe (Nicht-Exponierte) vergleichen, allerdings werden die Studienteilnehmer – im Gegensatz zu einer Interventionsstudie – nicht vom Studienleiter den Gruppen zugeteilt, sondern ihre Exposition oder Nicht-Exposition steht schon fest. Die Teilnehmer werden beobachtet und ihre Daten gesammelt [1]. Langfristige Be­obachtungsstudien sind Längsschnittsstudien; zu ihnen gehören die Kohortenstudien und die Fall-Kontroll-Studien.

Kohortenstudien

Kohortenstudien untersuchen eine (oft sehr große) Gruppe von Personen mit einem gemeinsamen Merkmal (z. B. die Exposition eines potenziellen Schadstoffs) im Vergleich mit einer Gruppe ohne dieses Merkmal. Sie eignen sich gut, um Ursachen und Risikofaktoren von Erkrankungen sowie Krankheitsverläufe zu untersuchen, und werden oft über Jahre und teilweise Jahrzehnte hinweg durchgeführt [3]. Zudem kommen sie zum Einsatz, wenn randomisierte kontrollierte Studien aus ethischen Gründen nicht durchführbar sind, z. B. bei der Fragestellung, ob Übergewicht das Risiko für eine Krebserkrankung erhöht. Nachteilig an diesem Studientyp ist, dass meistens eine strukturelle Ungleichheit der Gruppen besteht. Zwar können bekannte Störfaktoren (engl. Confounder, s. Kasten) bei der Auswertung berücksichtigt und „herausgerechnet“ werden, doch die Existenz von unbekannten Störfaktoren kann nicht ausgeschlossen werden [14].

Beispiele für Kohortenstudien:

Fall-Kontroll-Studien

Eine Fall-Kontroll-Studie wird für ähnliche Fragestellungen wie die Kohortenstudie eingesetzt; sie geht jedoch vom Ergebnis/Ereignis aus (meist eine bestimmte Erkrankung) und sucht retrospektiv („rückwärts blickend“) nach dessen möglichen Ursachen; zudem kann sie prospektiv („vorwärts blickend“) die weitere Entwicklung des Ereignisses beobachten. Um eine Kontrollgruppe zu bilden, werden den Patienten („Fälle“) gesunde Personen gegenübergestellt, die möglichst ähnliche Merkmale aufweisen (z. B. Alter, Geschlecht, sozialer Hintergrund). Trotzdem bleibt die Strukturgleichheit zwischen der Fallgruppe und der Kontrollgruppe unsicher. Zudem ist bei retrospektiven Studien die Datensammlung fehleranfällig, denn die Patientenakten können lückenhaft sein, oder die Patienten können Sachverhalte fehlerhaft wiedergeben [14]. Die Evidenzstufe der Fall-Kontroll-Studien ist daher recht niedrig. Sie eignen sich, um noch unbekannte Ursachen von Erkrankungen und relativ seltene Nebenwirkungen von Arzneimitteln aufzudecken [2].

Beispiele für Fall-Kontroll-Studien:

• Welche Faktoren erhöhen das Risiko für einen plötzlichen Kindstod?
• Kann Autismus durch eine Masern-Mumps-Röteln-Impfung ausgelöst werden?
• Welchen Einfluss hat Alkoholkonsum in der Schwanger­schaft auf die anomale Entwicklung des Kindes?

Querschnittsstudien

Querschnittsstudien sind „Momentaufnahmen“, die die zu untersuchenden Merkmale nur an einem Zeitpunkt erfassen [3] und nicht über einen Zeitabschnitt wie die bisher vor­gestellten Studientypen. Da zeitliche Aspekte vernachlässigt werden, ist eine kausale Aussage über Exposition und Wirkung nicht möglich [14]. Dieser Studientyp wird z. B. zur Untersuchung von Krankheitshäufigkeiten eingesetzt [3].

Beispiele für Querschnittsstudien:

• Sind elektromagnetische Felder von Mobilfunk­basisstationen mit gesundheitlichen Beeinträchtigungen assoziiert?
• Wie häufig sind psychiatrische Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland?

Fallberichte und Fallserien

Bei Fallberichten handelt es sich um Berichte von einzelnen Patientenfällen, die in Fallserien zusammengefasst sein können. Selbst dann ist die Patientenzahl sehr klein und eine Verallgemeinerung der Beobachtungen ist praktisch nicht möglich [14]. Früher war es üblich, Arzneimittel oder Therapien durch Fallberichte zu bewerben; heute gilt dies als unseriös und ist typisch für sogenannte Wundermittel. Sehr bedeutsam sind Fallberichte und -serien für die Dokumentation von seltenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in Studien aufgrund einer niedrigen Inzidenz nicht entdeckt werden [2].

Beispiele für Fallberichte:

• Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei der Arzneimittelkommission.
• Embryotox (Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie) nutzt Fallberichte, um Aus­wirkungen der Arzneimitteleinnahme von Schwangeren und Stillenden zu erfassen.

Anwendungsbeobachtungen

Anwendungsbeobachtungen sind „Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln“ (AMG § 67, Abs. 6). Dies geschieht – meist auf Veranlassung des Herstellers – multizentrisch in Arztpraxen oder Kliniken, wo Ärzte die Patienten mit dem jeweiligen Arzneimittel behandeln und Beobachtungsprotokolle ausfüllen. Welcher Patient eingeschlossen wird, liegt in der Hand des behandelnden Arztes. Anwendungsbeobachtungen werden oft kritisch gesehen: Da die Ärzte für den Dokumentationsaufwand finanziell entschädigt werden, besteht die Gefahr, dass die Hersteller diese Methode als Marketingstrategie missbrauchen. Aus diesem Grund muss die Durchführung u. a. der zuständigen Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte bzw. Paul-Ehrlich-Institut) gemeldet werden. Geeignet sind Anwendungsbeobachtungen, um Informationen zum Verschreibungsverhalten der Ärzte oder zur praktischen Arzneimittelanwendung der Patienten zu bekommen [13]. |