Zonisamid

Zonisamid 

ATC-Code

N: Nervensystem

N03: Antiepileptika

N03A: Antiepileptika

N03AX: Andere Antiepileptika

N03AX15: Zonisamid

Wirkungsmechanismus

Das Benzisoxazol-Derivat Zonisamid ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt. Im Tierversuch scheint Zonisamid als Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Die Substanz verhindert dabei Anfälle nach maximalem Elektroschock und hemmt die Anfallsausbreitung, einschließlich der Verbreitung von Anfällen vom Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität eines epileptischen Fokus. Im Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin ist Zonisamid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam, die ihren Ursprung im Kortex haben.

Zonisamid scheint auf spannungsabhängige Natrium- und Calciumkanäle zu wirken und so die synchronisierte neuronale Entladung zu unterbrechen, wodurch die Verbreitung von Krampf-Entladungen reduziert und eine daraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.

 

Hintergrundinformation

Behandlung von Epilepsie
Treten innerhalb eines Jahres zwei oder mehr epileptische Anfälle auf und zeigt das EEG eine erhöhte Neigung zu epileptischen Anfällen, so ist die Behandlung mit Antiepileptika angebracht, da sonst die Gefahr besteht, dass die Anfälle noch häufiger auftreten. Nach Fieberkrämpfen sowie nach einzelnen Krampfanfällen ohne Fieber ist in der Regel keine Langzeitbehandlung notwendig.

Zur medikamentösen Langzeitbehandlung sollte zunächst nur eine einzige Substanz angewendet werden.

Die Wahl des Antiepileptikums richtet sich in erster Linie nach der Art der Anfälle und Art der Epilepsie. Ziel der Behandlung ist die Anfallsfreiheit ohne unerwünschte Wirkungen oder mit erträglichen Nebenwirkungen. Je nach Wirkung und Nebenwirkungen muss die Dosis des Medikamentes individuell angepasst werden. Ein Teil der Patienten benötigt zwei oder sogar drei verschiedene Medikamente gleichzeitig, um eine Anfallsfreiheit oder eine Besserung zu erreichen. Langfristig werden durch die medikamentöse Behandlung insgesamt etwa 60 bis 70% der Patienten mit Epilepsien anfallsfrei, und bei etwa 20 bis 30% der Patienten wird eine erhebliche Besserung erreicht.

Die Epilepsien von etwa 15% der Betroffenen sprechen jedoch nur schlecht auf die Medikamente an. Zu den schlecht kontrollierbaren Epilepsiesyndromen gehören unter anderem das West-Syndrom, das Lennox-Gastaut-Syndrom, die Epilepsie mit myoklonischen Absencen und die Temporallappen-Epilepsie. Das Absetzen der Medikation wird üblicherweise frühestens nach 2 Jahren Anfallsfreiheit empfohlen. Günstige Faktoren im Hinblick auf bleibende Anfallsfreiheit sind ein normales EEG vor dem Absetzen, das Fehlen neurologischer Störungen oder einer geistigen Behinderung sowie ein Lebensalter von über 2 Jahren und unter 12 Jahren bei Beginn der Epilepsie.

Ungünstige Faktoren sind bestimmte Anfallsformen (tonische Anfälle, atonische Anfälle, atypische Absencen, BNS-Krämpfe), bleibende neurologische Störungen und eine erhebliche geistige Retardierung.

Hintergrundinformation

Epilepsie
Epilepsien sind die häufigsten chronischen Krankheiten des zentralen Nervensystems. Der Begriff ist vom Griechischen abgeleitet und bedeutet "plötzlich heftig ergriffen und überwältigt" werden. Im antiken Griechenland stellte man sich vor, dass eine Epilepsie dem Menschen durch Götter oder Dämonen auferlegt würde, man sprach deshalb von einer heiligen Krankheit.

Ein Krampfanfall kann durch eine einmalige, vorübergehende, rasch wieder verschwindende Störung des Gehirns ausgelöst werden, zum Beispiel durch massiven Blutzuckerabfall, Alkoholentzug, Vergiftungen, Sauerstoffmangel oder Schädigung des Gehirns durch eine Kopfverletzung oder eine Gehirnentzündung. Ein typisches Beispiel eines Gelegenheitsanfalles ist auch der gutartige Fieberkrampf, der bei kleinen Kindern durch Fieber ausgelöst wird. Bei einem epileptischen Anfall entladen sich viele Nervenzellen gleichzeitig. Diese Entladungen breiten sich im Gehirn aus und reizen einzelne Gehirngebiete oder das ganze Gehirn. Den gereizten Gehirngebieten entsprechend ist die Erscheinungsform der epileptischen Anfälle unterschiedlich ausgeprägt. Erst wenn bei einem Menschen ohne ersichtlichen Grund mindestens zwei solcher epileptischer Anfälle aufgetreten sind, spricht man von einer Epilepsie. Dazu können verschiedene Faktoren beitragen: eine ererbte Bereitschaft zu epileptischen Anfällen, eine angeborene oder erworbene Hirnschädigung sowie Umwelteinflüsse und die Lebensumstände. Die häufigste Ursache ist eine angeborene oder erworbene Hirnschädigung, meistens als Folge von schädigenden Einflüssen, welche das Gehirn während seiner Entwicklung getroffen haben, also vor oder während der Geburt und in den ersten Lebensjahren. Bei Kindern spielen vor allem vorübergehender starker Sauerstoffmangel (z. B. bei der Geburt), Infektionen, Hirnfehlbildungen und Stoffwechselstörungen eine Rolle. Hirnverletzungen durch Unfälle, Infektionen, Hirntumoren und Durchblutungsstörungen können in jedem Lebensalter zu epileptischen Anfällen führen. Bei den meisten symptomatischen Epilepsien besteht kein fortschreitendes Hirnleiden, sondern die Narbe einer längst abgelaufenen Hirnschädigung ist für das Auftreten der Anfälle verantwortlich. Trotz aller zur Verfügung stehenden Untersuchungsmethoden gelingt es nur bei etwa 50% aller Kinder und Jugendlichen mit Epilepsien, eine Ursache herauszufinden.

Eine Epilepsie kann lebenslang bestehen bleiben oder nach kürzerer oder längerer Zeit ausheilen. So heilen viele im Kindesalter auftretende Epilepsien im Laufe der Kindheit aus.

Etwa 5% der Bevölkerung erkranken im Laufe ihres Lebens an epileptischen Anfällen, meistens nur vorübergehend. Das Risiko, an Epilepsie zu erkranken, ist in den ersten Lebensjahren und ab dem 60. Lebensjahr besonders hoch. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 35000 Menschen neu.

Epileptiker leiden wiederholt auch unter spontan auftretenden anallsartigen Veränderungen des Verhaltens, Denkens oder der Wahrnehmung. Obwohl diese Patienten überwiegend "gesund" sind, beeinträchtigt der drohende Anfall die Lebensqualität massiv. Zu den anfallsbedingten Risiken wie schweren Stürzen, Fehlregulation von Herz und Atmung oder Status epilepticus kommen soziale Beeinträchtigungen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach der Einnahme wird Zonisamid nahezu vollständig resorbiert, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden nach 2 bis 5 Stunden erreicht. Der First-pass-Metabolismus kann vermutlich vernachlässigt werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten. AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich von 100 bis 800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100 bis 400 mg nahezu linear. Das Steady state wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht.
• Verteilung: Zonisamid wird zu 40 bis 50% an humane Plasmaproteine gebunden. In-vitro-Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1 bis 1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid gut in die Gewebe verteilt wird.
• Metabolismus: Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP), aber auch durch N-Acetylierung abgebaut. Die Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glucuronidiert werden. Die Metaboliten, die im Plasma nicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive Aktivität. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Zonisamid seinen eigenen Metabolismus induziert.
• Elimination: Die Clearance von Zonisamid im Steady state nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/h, die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (< 30%). Zonisamid-Metaboliten und unveränderte Substanz werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von unverändertem Zonisamid ist relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15 bis 30% der Dosis werden unver­ändert ausgeschieden.
• Spezielle Patientengruppen: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sank die renale Clearance von Zonisamid-Einzeldosen mit der KreatininClearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer KreatininClearance von unter 20 ml/min um 35% erhöht.
• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde nicht hinreichend untersucht.
• Ältere Patienten: Zwischen jungen und älteren Patienten wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zonegran® Hartkapseln sind zur oralen Einnahme bestimmt. Zonisamid kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Dosierungen von 300 mg bis 500 mg täglich haben sich als wirksam erwiesen, aber einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen. Die empfohlene anfängliche Tagesdosis beträgt 50 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Nach einer Woche kann die Dosis auf 100 mg täglich erhöht werden, danach kann die Dosis in wöchentlichen Abständen in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Eine Erhöhung in zweiwöchentlichen Abständen sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung und Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren erhalten, erwogen werden. Zonegran® kann nach der Titrationsphase ein- oder zweimal täglich angewendet werden.

Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da zur Anwendung von Zonisamid bei diesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zonisamid erforderlich sein kann. Da Zonisamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel bei Patienten abgesetzt werden, die ein akutes Nierenversagen entwickeln oder bei denen eine klinisch signifikante anhaltende Erhöhung des Serumkreatinins beobachtet wird. Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird eine Anwendung bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der Therapie von Patienten mit geringfügiger bis mäßiger Leberfunktionsstörung. Eine langsamere Aufdosierung von Zonisamid kann erforderlich sein.

Muss eine Behandlung mit Zonisamid beendet werden, sollte dieses schrittweise abgesetzt werden. In klinischen Studien wurden Dosisreduktionen von 100 mg in wöchentlichen Abständen bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptika vorgenommen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Zonisamid, gegenüber einem der sonstigen Bestandteile oder gegenüber Sulfonamiden.

Unerwünschte Wirkungen

Zonisamid wurde in klinischen Studien bei über 1200 Patienten angewendet, über 400 dieser Patienten erhielten Zonisamid mindestens ein Jahr lang. Außerdem liegen in Japan seit 1989 und in den USA seit dem Jahr 2000 weitreichende Post-Marketing-Erfahrungen mit Zonisamid vor. Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonegran® als Zusatztherapie waren Schläfrigkeit, Schwindel und Anorexie. Mit Zonegran® im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung aufgetreten sind, sind nachfolgend aufgeführt (sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100, <1/10; gelegentlich: >1/1000, <1/100; selten: >1/10.000, <1/1000; sehr selten <1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

Außerdem gab es Einzelfälle eines plötzlichen unerwarteten Todes bei Patienten mit Epilepsie, die Zonegran® erhielten.

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen: gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektion
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombozytopenie
• Erkrankungen des Immun­systems: häufig: Überempfindlichkeit
• Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen: sehr häufig: Anorexie; gelegentlich: Hypokaliämie; sehr selten: metabolische Azidose
• Psychiatrische Erkrankungen: sehr häufig: Agitiertheit, Reizbarkeit, Verwirrungszustand, Depression; gelegentlich: psychotische Störung; sehr selten: Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Suizidgedanken
• Erkrankungen des Nervensystems: sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit; häufig: Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung; gelegentlich: Anfälle; sehr selten: Amnesie, Koma, Grand-Mal-Anfall, myasthenisches Syndrom, malignes neuroleptisches Syndrom
• Augenerkrankungen: sehr häufig: Diplopie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: sehr selten: Dyspnö, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: abnorme Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit; gelegentlich: Erbrechen; sehr selten: Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen: gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis; sehr selten: Leberzellschädigung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Hautausschlag; sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Pruritus, Stevens-Johnson- Syndrom
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: sehr selten: Rhabdomyolyse
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Harnsteine, Nephrolithiasis; sehr selten: Hydronephrose, Niereninsuffizienz, abnormer Urin
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Fieber
• Untersuchungen: häufig: Gewichtsabnahme; sehr selten: Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut, Erhöhung des Blutharnstoffs, Leberfunktionstest abnorm
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: sehr selten: Hitzschlag.

Wechselwirkungen

• In vitro hemmte Zonisamid die Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 nur geringfügig. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonisamid die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin gezeigt.
• Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonisamid zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin und Natriumvalproat. Die verfügbaren Daten reichen allerdings nicht aus, um mögliche pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Carboanhydrataseinhibitoren wie Topiramat auszuschließen.
• Eine Kombination von Zonisamid mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel vermieden werden.
• Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Ace tyl- Transferase und Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme induzieren oder inhibieren, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen. Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonisamid zu einer vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentration können jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen Fällen kann eine Anpassung der Zonisamid-Dosis erforderlich sein. Rifampicin ist ein potenter CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patienten engmaschig zu überwachen, und die Dosierungen von Zonisamid und anderen CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen. Steady-state-Dosierungen von Ketoconazol (400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1200 mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher sollte eine Veränderung der Zonisamid-Dosis nicht erforderlich sein, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss beim Absetzen von Zonisamid die Dosis schrittweise reduziert werden, um die Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern. Gleichzeitig verabreichte Antiepileptika müssen mit Vorsicht abgesetzt werden.
• Zonisamid ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang gebracht wurden, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktionen und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer Anämie. Schwerwiegende Hautausschläge sind im Zusammenhang mit einer Therapie mit Zonisamid aufgetreten, darunter Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom. Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonisamid erwogen werden. Auch müssen alle Patienten, die unter Einnahme von Zonisamid einen Hautausschlag entwickeln, engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, welche von sich aus Hautausschläge verursachen können.
• Bei Patienten, die mit Zonisamid behandelt wurden, sind Nierensteine aufgetreten. Zonisamid ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Nephrolithiasis wie vorausgegangene Steinbildung, Nephrolithiasis in der Familienanamnese und Hyperkalziurie mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko zur Nierensteinbildung sowie zu begleitenden Symptomen wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen haben. Außerdem können Patienten, die andere potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.
• Zonisamid ist bei Patienten, die gleichzeitig Carboanhydrataseinhibitoren wie Topiramat erhalten, mit Vorsicht anzuwenden, da die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen.
• Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern gemeldet. Ein Hitzschlag, der eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurde in einigen Fällen diagnostiziert. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydratisierung zu achten und sehr hohe Außentemperaturen zu meiden. Vorsicht ist geboten, wenn Zonisamid in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen Carboanhydrataseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.
• Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonisamid einnehmen und die klinischen Symptome einer Pankreatitis entwickeln, die Plasmaspiegel von Pankreaslipase und -amylase zu überwachen. Liegt eine Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonisamid zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• Für Patienten, die Zonisamid einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine Muskelschädigung wie Kreatinphosphokinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-Mal-Anfall, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonisamid zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Therapie mit Zonisamid und bis einen Monat nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Maßnahmen anwenden. Ärzte, die Patientinnen mit Zonisamid behandeln, sollten nach Möglichkeit sicherstellen, dass geeignete kontrazeptive Maßnahmen verwendet werden, und sollten auf der Basis der individuellen klinischen Situation der Patientin beurteilen, ob orale Kontrazeptiva beziehungsweise die Dosierung der Bestandteile oraler Kontrazeptiva geeignet sind.
• Zonegran® 100 mg Hartkapseln enthalten einen gelben Farbstoff, der als Gelborange S (E110) bezeichnet wird und allergische Reaktionen hervorrufen kann. Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei der Therapie dieser Patienten Vorsicht geboten.
• Zonisamid kann zu Gewichtsverlust führen. Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonisamid erwogen werden.
• Einige Patienten können unter Benommenheit oder Konzentrationsstörungen leiden, insbesondere zu Therapiebeginn oder nach einer Dosissteigerung. Den Patienten muss geraten werden, bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie beim Fahren und Bedienen von Maschinen, vorsichtig zu sein.

Schwangerschaft und Stillzeit

Hinreichende Daten für die Verwendung von Zonisamid bei Schwangeren liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Zonisamid darf daher nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und nur, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Der Bedarf einer antiepileptischen Therapie muss bei Patientinnen, die planen schwanger zu werden, erneut überdacht werden. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie mit Zonisamid und bis einen Monat nach deren Beendigung empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Eine Therapie mit Antiepileptika sollte nicht plötzlich abgesetzt werden, da dies zu Anfällen führen kann, die ernsthafte Folgen für Mutter und Kind haben könnten.

Zonisamid geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist vergleichbar der im mütterlichen Plasma. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie mit Zonegran abgesetzt/unterbrochen werden. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zonisamid im Körper darf das Stillen erst einen Monat nach Beendigung der Therapie wieder aufgenommen werden.

Handelspräparat Zonegran® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Zonegran® Hartkapsel enthält 25, 50 bzw. 100 mg Zonisamid.

Sonstige Bestandteile

Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, hydriertes pflanzliches Öl, Natriumdodecylsulfat.

Kapselhüllen: Gelatine, Titandioxid (E171), Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)-oxid (E172). Zonegran® 100 mg zusätzlich: Allurarot AC (E129), Gelborange S (E110).

Packungsgrößen, Preise, PZN

Zonegran® 25 mg:
28 Hartkapseln, 41,12 Euro, PZN 4407224.
Zonegran® 50 mg:
28 Hartkapseln, 51,52 Euro, PZN 4407276.
Zonegran 100 mg:
28 Hartkapseln, 65,54 Euro, PZN 4407282;
98 Hartkapseln, 205,91 Euro, PZN 4407299;
196 Hartkapseln, 402,43 Euro, PZN 4407307.

Indikation

Als Zusatztherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung.

Dosierung

Empfohlene anfängliche Tagesdosis: 50 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen; Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten. Nach einer Woche kann die Dosis auf 100 mg täglich erhöht werden, danach kann die Dosis in wöchentlichen Abständen in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Dosierungen von 300 mg bis 500 mg täglich haben sich als wirksam erwiesen. Zonegran® kann nach der Titrationsphase ein- oder zweimal täglich angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Zonisamid, gegenüber einem der sonstigen Bestandteile oder gegenüber Sulfonamiden.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig: Anorexie; Agitiertheit, Reizbarkeit, Verwirrungszustand, Depression; Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit; Diplopie. Häufig: Überempfindlichkeit; Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung; abnorme Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit; Hautausschlag; Fieber.

Wechselwirkungen

Eine Kombination von Zonisamid mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel vermieden werden. Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Acetyl-Transferase und Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme induzieren oder inhibieren, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Beim Absetzen von Zonisamid muss die Dosis schrittweise reduziert werden, gleichzeitig verabreichte Antiepileptika müssen mit Vorsicht abgesetzt werden. Zonisamid enthält eine Sulfonamidgruppe und kann über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, zum Beispiel schwerwiegende Hautausschläge, auslösen. Zonisamid ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Nephrolithiasis mit Vorsicht anzuwenden. Zonisamid ist bei Patienten, die gleichzeitig Carboanhydrataseinhibitoren wie Topiramat erhalten, mit Vorsicht anzuwenden. Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern gemeldet. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydratisierung zu achten und sehr hohe Außentemperaturen zu meiden. Vorsicht ist geboten, wenn Zonisamid in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen Carboanhydrataseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Therapie mit Zonisamid und bis einen Monat nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Maßnahmen anwenden. Zonisamid kann zu Gewichtsverlust führen. Einige Patienten können unter Benommenheit oder Konzentrationsstörungen leiden, insbesondere zu Therapiebeginn oder nach einer Dosissteigerung.

 

Kurz zusammengefasst 

Zonisamid (Zonegran®) ist ein neues Antiepileptikum, das als Zusatztherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung eingesetzt wird. Zonisamid kann die Zahl der Anfälle bei Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie reduzieren. In Japan steht das Antiepileptikum bereits seit 1989 zur Verfügung, in den USA wurde es im Jahr 2000 eingeführt.

Das Benzisoxazol-Derivat Zonisamid besitzt eine Sulfonamid-Gruppe und ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt. Es scheint auf spannungsabhängige Natrium- und Calciumkanäle zu wirken und so die synchronisierte neuronale Entladung zu unterbrechen, wodurch die Ausbreitung von Krampf-Entladungen reduziert und eine daraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich eine modulatorische Wirkung auf die durch GABA vermittelte neuronale Inhibition aus.

Die empfohlene anfängliche Tagesdosis beträgt 50 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Nach einer Woche kann sie auf 100 mg täglich erhöht werden, danach in wöchentlichen Abständen in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Dosierungen von 300 bis 500 mg täglich haben sich als wirksam erwiesen. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen. Zonisamid kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach der Einnahme wird Zonisamid nahezu vollständig resorbiert, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden nach 2 bis 5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten. Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4, aber auch über N-Acetylierung biotransformiert. Die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Zonisamid-Metaboliten und unveränderte Substanz werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

Im Gegensatz zu einigen älteren Antiepileptika beeinflusst Zonisamid weder das Cytochrom-System relevant noch verändert es durch Autoinduktion die eigene Metabolisierung. Der Stoffwechsel von Carbamazepin, Valproat, Phenytoin und Lamotrigin bleibt unverändert. Die Zonisamid-Konzentration kann sich verändern, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen Fällen kann eine Anpassung der Zonisamid-Dosis erforderlich sein. In vier klinischen Studien wurde die Zusatztherapie mit Zonisamid bei insgesamt 848 therapierefraktären Patienten mit einfach-fokalen und komplex-fokalen Anfällen mit und ohne sekundärer Generalisierung in Europa und den USA untersucht. Je nach Dosierung lag die Responderrate, also die Zahl der Patienten, bei denen sich die Zahl der Anfälle um die Hälfte reduzierte, zwischen 30 und 50%. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schläfrigkeit, Schwindel und Anorexie. Wegen seiner Sulfonamid-Gruppe kann Zonisamid schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen auslösen. Dazu gehören Hautausschlag, allergische Reaktionen und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer Anämie.

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