Lanreotid

Lanreotid 

ATC-Code

H: Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhormone und Insuline

H01: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga

H01C: Hypothalamushormone

H01CB: Somatostatin und Analoga

H01CB03: Lanreotid

Wirkungsmechanismus

Lanreotid ist ein Oktapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie dieses hemmt Lanreotid verschiedene endokrine, neuroendokrine, exokrine und parakrine Funktionen. Es besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den menschliche Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2, 3 und 5 und eine geringe Affinität zu den Rezeptoren SSTR 1 und 4. Die Aktivität an den Rezeptortypen SSTR 2 und 5 ist als der primäre Wirkmechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen. Lanreotid zeigt wie Somatostatin eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastrointestinalem Polypeptid, das die Magensaft- und Salzsäure-Sekretion hemmt) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Es senkt deutlich die durch Prostaglandin E1 im Dünndarm stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung der Prolactinspiegel.

Pharmakokinetik

Nach tief subkutaner Gabe von Somatuline Autogel® 60, 90 und 120 mg bei Akromegaliepatienten steigen die Lanreotid-Konzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml. Diese cmax-Werte werden während des ersten Tages 0,25, 0,25 und 0,98 Tage nach der Gabe erreicht. Nach Erreichen der maximalen Lanreotid-Serumspiegel fallen die Konzentrationen langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung; vier Wochen nach Gabe waren die mittleren Lanreotid-Serumspiegel entsprechend 0,7, 1 und 1,4 ng/ml.

Das Fließgleichgewicht der Lanreotid-Plasmaspiegel wurde im Mittel nach vier Injektionen im vierwöchigen Abstand erreicht. Nach wiederholter Gabe alle vier Wochen waren die mittleren cmax-Werte im Fließgleichgewicht 3,8, 5,7 und 7,7 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60, 90 und 120 mg, wobei die mittleren cmin-Werte 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml betrugen. Der Peak-trough-fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108%.

Das pharmakokinetische Profil von Lanreotid scheint für den subkutanen und den intramuskulären Injektionsweg ähnlich zu sein. Die tiefe subkutane Injektion wird empfohlen, da bei oberflächlicher subkutaner Injektion Verhärtungen an der Injektionsstelle beobachtet wurden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Somatuline Autogel® ist in Fertigspritzen in den drei Dosisstärken mit 60, 90 und 120 mg erhältlich.

Für Patienten, die erstmals mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden, wird eine Anfangsdosierung von 60 mg Lanreotid alle 28 Tage empfohlen. Danach sollte für alle Patienten die Dosis je nach Ansprechen (beurteilt anhand der Besserung der Symptome und/oder der einer Reduktion der GH- und/oder IGF-1Spiegel) angepasst werden. Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nach drei Monaten nicht erreicht ist, kann die Dosis erhöht werden. Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel niedriger als 1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome), kann dagegen die Dosis verringert werden.

Eine Langzeitüberwachung der Symptome, der GH- und IGF-1-Spiegel sollte durchgeführt werden, soweit dies klinisch angezeigt ist. Personen mit schwerer Niereninsuffizienz weisen eine ungefähr um die Hälfte verminderte Gesamtclearance von Lanreotid im Serum und einen daraus folgenden Anstieg der Halbwertszeit und der AUC auf. Bei Leberfunktionsstörungen wird ein Anstieg des Verteilungsvolumens und der mittleren Verweildauer beobachtet, aber keine Veränderung in der Gesamtclearance oder der AUC. Bei älteren Menschen findet man im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Lanreotid ist es unter diesen Umständen nicht notwendig, die Dosis zu ändern.

Für die Anwendung von Somatuline Autogel® bei Kindern und Jugendlichen liegen zurzeit noch keine Erfahrungen vor, weswegen eine Anwendung des Präparates bei diesen nicht empfohlen werden kann.

Somatuline Autogel® soll tief subkutan in den oberen äußeren Quadranten des Gesäßes injiziert werden. Die Haut soll dabei nicht gefaltet werden. Die Injektionsnadel soll zügig in ihrer gesamten Länge senkrecht zur Haut eingeführt werden. Die Injektionen sollen abwechselnd in die linke und rechte Gesäßhälfte erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Lanreotid oder verwandte Peptide.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen während klinischer Studien, die mit Somatuline Autogel® in Zusammenhang stehen, stimmen mit denjenigen überein, die mit anderen Retardformulierungen von Lanreotid beobachtet wurden, und sind vorwiegend gastrointestinal. Am häufigsten traten in klinischen Studien Diarrhö, Schmerzen im Bauchraum, Nausea, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz, Cholelithiasis und Kopfschmerzen auf. Diese Reaktionen waren gewöhnlich mild und vorübergehend. Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Körperorgansysteme gemäß nachfolgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10.000, einschließlich Einzelfälle).

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig: Hypoglykämie oder Hyperglykämie, Appetitlosigkeit; gelegentlich: Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus.
• Erkrankungen des Nervensystems: sehr häufig: Kopfschmerz; häufig: Schwindel.
• Herzerkrankungen: häufig: Sinusbradykardie.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: sehr häufig: Diarrhö und weiche Stühle, Schmerzen im Bauchraum, Nausea, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz; häufig: Obstipation; gelegentlich: akute Pankreatitis, Steatorrhö, Tenesmen.
• Leber- und Gallenerkrankungen: sehr häufig: Cholelithiasis; häufig: erhöhter Bilirubinspiegel.
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: allergische Hautreaktionen, Haarausfall.
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle; gelegentlich: Knötchen an der Injektionsstelle, Hitzewallungen, Schläfrigkeit, Beinschmerzen, verminderte Libido, vermehrtes Schwitzen. Reaktionen an der Injektionsstelle können nach der tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel® in das Gesäß auftreten. Selten wurde nach der Injektion über Episoden von Unwohlsein mit Anzeichen von Dysautonomie berichtet. Seltene Fälle von schweren Reaktionen an der Injektionsstelle in Zusammenhang mit Entzündung/Infektion wurden berichtet. Selten wurde eine dauerhafte Verhärtung an der Injektionsstelle beschrieben.
• Kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich eines Myokardinfarktes, Episoden mit hohem Blutdruck sowie ventrikuläre Tachykardie sind in Ausnahmefällen auch mit anderen Retardformulierungen von Lanreotid beobachtet worden.

Wechselwirkungen

• Die gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können die intestinale Resorption gleichzeitig angewendeter Arzneimittel herabsetzen.
• Die gleichzeitige Anwendung einer Lanreotid-Injektion mit Ciclosporin kann die Ciclosporin-Blutspiegel vermindern; daher sollten die Ciclosporin-Blutspiegel kontrolliert werden.
• Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmabindung sind aufgrund der mäßigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine (78% durchschnittliche Serumbindung) unwahrscheinlich.
• Eine gleichzeitige Gabe von Lanreotid und Bromocriptin erhöht die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin. Wenige publizierte Daten deuten an, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, für die bekannt ist, dass sie von Cytochrom-P450-Enzymen metabolisiert werden. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lanreotid diesen Effekt hat, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z. B. Terfenadin) mit Vorsicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Pharmakologische Studien an Tieren und Menschen zeigen, dass Lanreotid, wie Somatostatin und seine Analoga, die Insulin- und Glucagon-Sekretion hemmt. Daher können bei Patienten, die mit Somatuline Autogel® behandelt werden, Hypoglykämie oder Hyperglykämie auftreten. Die Blutzuckerspiegel sollten zu Beginn der Lanreotid-Behandlung oder bei Dosisänderung sorgfältig kontrolliert werden. Bei Diabetikern sollte die Behandlung entsprechend angepasst werden. Bei insulinabhängigen Patienten kann der Insulinbedarf sinken.

• Während der Behandlung von Akromegaliepatienten mit Lanreotid wurde ein leichtes Absinken der Schilddrüsenfunktion beobachtet, obwohl eine klinisch manifeste Hypothyreose selten ist (<1%). Falls klinisch erforderlich, sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden.
• Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern. Daher wird eine Sonographie der Gallenblase zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen. Falls Gallensteine auftreten, sind sie in der Regel symptomlos. Gallensteine mit Symptomen sollten wie medizinisch erforderlich behandelt werden.
• Lanreotid kann bei Patienten ohne vorbestehendes Herzproblem zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne zwangsläufig die Schwelle zur Bradykardie (<60 Herzschläge/min.) zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Funktionsstörungen des Herzens leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten, weswegen die Herzfrequenz überwacht werden sollte.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Lanreotid bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Lanreotid soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn dies eindeutig erforderlich ist. Es ist nicht bekannt, ob Lanreotid in die Muttermilch übergeht. Daher sollen Frauen, die mit Lanreotid behandelt werden, nicht stillen.

Handelspräparat Somatuline Autogel® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Somatuline Autogel® 60, 90 bzw. 120 mg: Eine 0,3 ml-Fertigspritze enthält 60 bzw. 90 mg Lanreotid (als Acetat), eine 0,5 ml-Fertigspritze 120 mg .

Sonstige Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

Somatuline Autogel® 60 mg:
1 Fertigspritze, 1192,25 Euro, PZN 1007688;
Somatuline Autogel® 90 mg:
1 Fertigspritze, 1980,82 Euro, PZN 1007702;
Somatuline Autogel 120 mg:
1 Fertigspritze, 2518,48 Euro, PZN 1007725.

Indikation

Somatuline Autogel® ist indiziert zur Therapie von Patienten mit Akromegalie, wenn nach einer chirurgischen Behandlung und/oder Radiotherapie die Spiegel des Wachstumshormons (GH) und/oder des Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) anormal bleiben oder bei Patienten, die aus anderen Gründen eine me­ dikamentöse Behandlung benötigen.

Dosierung

Anfangsdosierung: 60  mg Lanreotid alle 28 Tage. Danach sollte für alle Patienten die Dosis je nach Ansprechen angepasst werden. Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nach 3 Monaten nicht erreicht ist, kann die Dosis erhöht werden. Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde, kann die Dosis dagegen verringert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Lanreotid oder verwandte Peptide.

Unerwünschte Wirkungen

sehr häufig: Kopfschmerz, Diarrhö und weiche Stühle, Schmerzen im Bauchraum, Nausea, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz, Cholelithiasis; häufig: Schwindel, Hypo- oder Hyperglykämie, Appetitlosigkeit, Obstipation, Sinusbradykardie, erhöhter ­Bilirubinspiegel, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Wechselwirkungen

Die gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können die intestinale Resorption gleichzeitig angewendeter Arzneimittel herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung einer Lanreotid-Injektion mit Ciclosporin kann die Ciclosporin-Blutspiegel vermindern. Somatostatin-Analoga können möglicherweise die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen, für die bekannt ist, dass sie von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert werden. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lanreotid diesen Effekt hat, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z. B. Terfenadin) mit Vorsicht angewendet werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Lanreotid hemmt wie Somatostatin und seine Analoga die Insulin- und GlucagonSekretion. Daher kann bei Patienten, die mit Somatuline Autogel® behandelt werden, Hypo- oder Hyperglykämie auftreten. Während der Behandlung von Akromegaliepatienten mit Lanreotid wurde ein leichtes Absinken der Schilddrüsenfunktion beobachtet. Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern. Daher wird eine Sonographie der Gallenblase zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen. Lanreotid kann bei Patienten ohne vorbestehendes Herzproblem zu einem Absinken der Herzfrequenz führen.

Kurz zusammengefasst 

Das Somatostatin-Analogon Lanreotid (Somatuline Autogel®) ist zur Therapie von Patienten mit Akromegalie indiziert, wenn nach einer chirurgischen Behandlung und/oder Radiotherapie die Spiegel des Wachstumshormons (GH) und/oder des Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) anormal bleiben oder bei Patienten, die aus anderen Gründen eine medikamentöse Behandlung benötigen. Das Ziel der Behandlung bei Akromegalie ist eine Reduktion der GH- und IGF-1-Spiegel und, sofern möglich, eine Normalisierung dieser Werte.

Somatuline Autogel® ist in Fertigspritzen in den drei Dosisstärken mit 60, 90 und 120 mg erhältlich.

Wie Somatostatin hemmt Lanreotid verschiedene endokrine, neuroendokrine, exokrine und parakrine Funktionen. Es besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den menschlichen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2, 3 und 5 und eine geringe Affinität zu den Rezeptoren SSTR 1 und 4. Die Aktivität an den Rezeptortypen SSTR 2 und 5 wird als der primäre Wirkmechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion angesehen.

Lanreotid zeigt wie Somatostatin eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastrointestinalem Polypeptid, das die Magensaft- und Salzsäure-Sekretion hemmt) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung.

Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Es senkt deutlich die durch Prostaglandin E1 im Dünndarm stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung der Prolactinspiegel. Da Lanreotid, wie Somatostatin und seine Analoga, die Insulin- und GlucagonSekretion unter­drücken, kann nach Gabe des ­Arzneimittels eine Hypo- oder Hyperglykämie auftreten. Der Blutzuckerspiegel sollte daher zu Beginn der Lanreotid-Behandlung oder bei Dosisänderung sorgfältig kontrolliert und bei Diabetikern die Behandlung entsprechend ­angepasst werden. Bei insulinabhängigen Patienten kann der Insulinbedarf sinken.

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Kopfschmerzen, Diarrhö und weiche Stühle, Schmerzen im Bauchraum, Nausea, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz und Cholelithiasis. Diese Reaktionen waren gewöhnlich mild und vorübergehend.Eine Akromegalie entsteht durch einen "gutartigen" Tumor der Hypophyse (Hirnanhangdrüse), der vermehrt und unkontrolliert Wachstumshormon ausschüttet. Die Hypophyse liegt zwar unter dem Gehirn und ist mit diesem durch den so genannten Hypophsenstiel verbunden, gehört aber selbst nicht zum Gehirn. Die Sorge vieler Patienten mit einer Akromegalie, dass sie an einem "Gehirntumor" erkrankt sind, ist also unbegründet. In seltenen Ausnahmefällen kann eine Akromegalie auch eine andere Ursache haben.

Die Akromegalie ist eine seltene Erkrankung. jährlich werden etwa drei bis vier neue Erkrankungen pro eine Million Einwohner erwartet (Inzidenz), und von etwa einer Million Einwohner leben etwa 40 bis 70 Patienten mit dieser Erkrankung (Prävalenz).

Die Erkrankung wid oft erst sehr spät erkannt - am häufigsten etwa im Alter von 40 bis 50 Jahren - obwohl schon lange vorher die Symptome der Akromegalie sichtbar geworden sind. Das Intervall zwischen Erkrankungsbeginn und Diagnosestellung beträgt auch heute noch durchschnittlich sieben bis zehn Jahre. 60% der Patienten sterben an einem kardiovaskulären Ereignis, in 25% der Fälle sind respiratorische Erkrankungen Todesursache.

Krebserkrankungen - besonders Dickdarmkrebs - treten möglicherweise häufiger auf.

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