Alitretinoin

 

Hintergrundinformation

Das Kaposi-Sarkom
Das Kaposi-Sarkom zählt zu den opportunistischen Erkrankungen bei einer HIVInfektion. Es manifestiert sich meist an der Haut, ohne jedoch ein typisches Lokalisationsmuster zu zeigen. In der Regel treten zu Beginn typische asymptomatische lividrote Flecken oder Knoten auf, die über Monate und Jahre persistieren können. Die Erkrankung kann aber auch rasch fortschreiten und in schweren Fällen letal verlaufen. Neben der Bedrohung durch eine mögliche Progression empfinden die meisten Betroffenen die stigmatisierenden Hautläsionen als deutliche Einschränkung ihrer Lebensqualität.

Wenn ein Kaposi-Sarkom auftritt, ist das Stadium AIDS erreicht. Meist sind dann auch die Helferzellen bereits stark abgefallen. In diesen Fällen wird dann meistens der Beginn einer Behandlung mit HIV-Medikamenten empfohlen. Durch die antiretrovirale Therapie kann es zu erheblichen Verbesserungen, ja sogar vollständigen Heilungen des Kaposi-Sarkoms kommen. Vermutlich wirken die HIV-Medikamente nicht direkt gegen das Kaposi-Sarkom, sondern indirekt durch eine Verbesserung des Immunstatus.

Zur Therapie des Kaposi-Sarkoms standen bisher invasive Behandlungsmöglichkeiten wie Bestrahlung mit Röntgen- oder Laserstrahlen oder chirurgische Eingriffe sowie systemische Therapien (z.B. Interferon oder Chemotherapeutika wie Daunorubicin und Doxorubicin) zur Verfügung. Wenn die Kaposi-Sarkome nicht zu groß sind (kleiner als 1 cm), können sie mit flüssigem Stickstoff vereist werden, wodurch das Tumorgewebe durch die Kälte zerstört wird. Panretin® bietet eine Behandlungsoption zur topischen Anwendung. Das Gel wird über 12 Wochen 2- bis 4-mal am Tag auf die Läsionen aufgetragen.

Alitretinoin 

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L01: Antineoplastische Mittel

L01X: Andere antineoplastische Mittel

L01XX: Andere antineoplastische Mittel

Wirkungsmechanismus

Es wird angenommen, dass die molekulare Wirkung von Alitretinoin auf einer Wechselwirkung mit den Retinoid-Rezeptoren beruht, der genaue Wirkungsmechanismus dieses Arzneimittels bei der topischen Behandlung von Hautläsionen bei AIDS-bedingtem Kaposi-Sarkom (KS) ist jedoch unbekannt. Alitretinoin (9-cisRetinsäure), ein mit Vitamin A verwandtes, natürlich vorkommendes endogenes Hormon, bindet an alle bekannten Subtypen der intrazellulären Retinoid-Rezeptoren (RARa, RARb, RARc, RXRa, RXRb, RXRc) und aktiviert diese. Sobald diese Rezeptoren aktiviert sind, agieren sie als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren, die die Expression spezifischer Gene regulieren. Die Regulation der Genexpression über Alitretinoin steuert den Prozess der Zelldifferenzierung und -proliferation, und zwar sowohl bei normalen Zellen als auch bei neoplastischen Zellen. Die Wirksamkeit von Panretin®Gel bei der Behandlung von KSLäsionen steht möglicherweise in Zusammenhang mit seiner nachgewiesenen Fähigkeit, das In-vitro-Wachstum von KS-Zellen zu hemmen. Es kann angenommen werden, dass Panretin®Gel nur lokale therapeutische Wirkungen aufweist und ihm keine Rolle bei der Vorbeugung gegen oder die Behandlung eines intestinalen Kaposi-Sarkoms zukommt.

Pharmakokinetik

Die Konzentrationen von 9-cis-Retinsäure im Plasma wurden während klinischer Studien an Patienten mit AIDS-bedingten Kaposi-Sarkom-Hautläsionen nach wiederholter mehrfach täglicher Anwendung von Panretin®Gel über einen Zeitraum von bis zu 60 Wochen ausgewertet. Eine Untergruppe dieser Patienten wurde während der Behandlung von bis zu 64 Läsionen im Zeitraum von bis zu 44 Wochen weiter beobachtet. Dabei waren die Plasmakonzentrationen an 9-cis-Retinsäure bei Patienten mit Kaposi-Sarkom nach Anwendung des Alitretinoin-Gels mit den Plasmakonzentrationen der natürlich vorkommenden 9-cis-Retinsäure bei unbehandelten Individuen vergleichbar.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

• Männliche Patienten: Panretin®Gel ist von den Patienten auf die KaposiSarkom-Hautläsionen aufzutragen, und zwar so, dass jede Läsion mit reichlich Gel bedeckt wird. Vor und nach dem Auftragen sind die Hände zu waschen; das Tragen von Handschuhen ist nicht erforderlich. Das Gel muss drei bis fünf Minuten trocknen, bevor es mit Kleidung bedeckt wird. Okklusivverbände sind zu vermeiden. Ein Auftragen des Gels auf die die Läsionen umgebende normale Haut ist sorgfältig zu vermeiden. Das Gel darf nicht auf die Augen, nahe den Augen oder den Schleimhäuten aufgetragen werden. Duschen, Baden oder Schwimmen ist mindestens drei Stunden nach dem Auftragen zu vermeiden.
• Anwendungshäufigkeit: Zu Beginn sollten die Patienten Panretin®Gel zweimal pro Tag auf die Hautläsionen auftragen. Die Anwendungshäufigkeit kann je nach der Verträglichkeit, die die einzelnen Läsionen zeigen, auf drei bis viermal pro Tag gesteigert werden, wobei zwischen den Dosissteigerungen eine Wartezeit von mindestens zwei Wochen einzuhalten ist. Die Anwendungshäufigkeit ist für jede einzelne Läsion festzulegen. Tritt eine lokale Hautreizung (dermale Toxizität) an der Anwendungsstelle auf, so kann die Anwendungshäufigkeit wie unten beschrieben reduziert werden. Es existieren keine Daten zur Wirksamkeit von Panretin®Gel, wenn es seltener als zweimal täglich aufgetragen wird. Bei stark ausgeprägten lokalen Hautreizungen sollte die Behandlungshäufigkeit der betreffenden Läsion eingeschränkt oder die Behandlung dieser Läsion abgebrochen werden. Verbessert sich die Ausprägung der Hautreizung, kann wieder mit der Behandlung zweimal pro Tag begonnen werden, und die Dosierung kann je nach Verträglichkeit alle zwei Wochen erhöht werden. Tritt eine stark ausgeprägte Toxizität bei einer Anwendungshäufigkeit von zweimal pro Tag oder seltener auf, so sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• Dauer der Anwendung: Panretin®Gel sollte anfänglich bis zu 12 Wochen auf die Läsionen aufgetragen werden. Die Behandlung von Läsionen, bei der nach der zwölften Woche keine flächen- und/oder höhenmäßige Verringerung zu beobachten ist, ist abzubrechen. Diejenigen Läsionen, die nach der zwölften Woche höhenund/oder flächenmäßig verringert sind, können weiter behandelt werden, vorausgesetzt, dass die Besserung fortschreitet oder zumindest die Läsion weiterhin anspricht und das Produkt weiterhin vertragen wird. Geht eine Läsion nach klinischer Beurteilung vollständig zurück, muss die Behandlung beendet werden.
• Weibliche Patienten: Aufgrund spärlicher klinischer Daten sind Sicherheit und Wirksamkeit bei weiblichen Patienten nicht nachgewiesen. Ein durch AIDS bedingtes Kaposi-Sarkom tritt bei weiblichen Patienten allerdings selten auf.
• Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurden Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
• Ältere männliche Patienten: Für ältere männliche Patienten (über 65 Jahre) existieren keine spezifischen Empfehlungen. Bei dieser Patientengruppe tritt ein AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom selten auf.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: Zur Anwendung von Panretin®Gel bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberschäden sind keine Daten verfügbar. Theoretisch ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberschädigung keine Dosisanpassung erforderlich. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig beobachtet werden, und die Behandlungshäufigkeit sollte beim Auftreten von Nebenwirkungen verringert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Kontraindikationen

Panretin®Gel ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• bei Patienten, die auf Retinoide im Allgemeinen, Alitretinoin oder einen der Hilfsstoffe überempfindlich reagieren,
• bei Schwangerschaft und während der Stillzeit,
• bei der Behandlung von Kaposi-Sarkom-Läsionen in unmittelbarer Nähe von anderen Hautstörungen.

Unerwünschte Wirkungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Panretin®Gel bei AIDS-bedingtem Kaposi Sarkom traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinahe ausschließlich an der Anwendungsstelle auf. Typischerweise beginnt die dermale Toxizität als Erythem; wird die Behandlung mit Panretin®Gel fortgesetzt, so kann es zu einer Verstärkung des Erythems und Bildung eines Ödems kommen. Bei einem starken Erythem, Ödem und Blasenbildung kann die dermale Toxizität die Behandlung einschränken. Bei der Anwendung von Panretin®Gel traten bei 69,1% der Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen an der Anwendungsstelle auf.

• Folgende mit der Anwendung des Arzneimittels verbundene unerwünschte Ereignisse an der Anwendungsstelle wurden während klinischer Studien an KaposiSarkom-Patienten beobachtet. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse wird folgendermaßen eingeteilt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10.000). Kommentare zu den unerwünschten Ereignissen sind in Klammern angegeben.
• Störungen des Blut- und Lymphsystems: gelegentlich: Lymphadenopathie- Störungen des Nervensystems: häufig: Parästhesie (Brennen, Kribbeln)
• Störungen des Herz-Kreislauf-Systems: häufig: Ödem (Schwellung, Entzündung), Blutungen (in der Nähe der Läsionen, bzw. um die Läsionen herum), peripheres Ödem; gelegentlich: Phlebitis, Gefäßerkrankungen
• Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr häufig: Ausschlag (Erythem, Rötung, Schuppenbildung, Reizung, Dermatitis), Pruritus (Jucken, Juckreiz), Hautstörungen (Aufspringen, Schorfbildung, Krustenbildung, Abschälen, Austreten von Flüssigkeit, Nässen); häufig: exfoliative Dermatitis (Abblättern, Abschälen, Desquamation, Hautabstoßung), Hautulkus, Hautverfärbung (braune Verfärbung, umgebende Hyperpigmentation, blassere Verfärbung), trockene Haut, Austritt von Serumflüssigkeit; gelegentlich: Ausschlag mit Blasen, Ausschlag mit Hautflecken und Papeln, Zellulitis, allergische Reaktion
• Körper insgesamt: sehr häufig: Schmerzen (Brennen, Schmerzen, Wundsein); gelegentlich: Infektionen, einschließlich bakterielle Infektionen Die Sicherheit von Panretin® Gel wurde in klinischen Studien an über 469 Patienten mit AIDS-bedingtem Kaposi Sarkom beurteilt, von denen 439 mit einer Alitretinoin-Konzentration von 0,1% behandelt wurden. Bei Patienten, die Panretin®Gel viermal täglich auftrugen, schien die Inzidenz von mit der Gabe des Arzneimittels assoziierten Ausschlägen, Schmerzen, Hautstörungen und Hautgeschwüren größer zu sein als bei Patienten, die das Arzneimittel seltener auftrugen. Andere ebenso häufige mit der Anwendung des Arzneimittels verbundene unerwünschte Wirkungen wie Pruritus, exfoliative Dermatitis, trockene Haut und Ídem schienen jedoch mit steigender Anwendungshäufigkeit nicht zuzunehmen.
• Bei Patienten, die kürzer als 16 Wochen behandelt wurden, trat ein leichter/ mittelstarker Ausschlag weniger häufig auf als bei Patienten, die 16 Wochen oder länger behandelt wurden (leicht: 33 bzw. 63%; mittelstark: 29 bzw. 43%). Starker Hautausschlag trat unabhängig von der Behandlungsdauer auf (jeweils 10%). Die mit der Panretin®Gel Therapie im Zusammenhang stehende lokale Hauttoxizität klang im Allgemeinen ab, wenn das Dosierungsschema geändert oder die Therapie abgesetzt wurde. Es wurde nur über zwei schwere unerwünschte Ereignisse berichtet (Parametritis und Sepsis bei demselben Patienten). Insgesamt sind die mit Panretin®Gel beobachteten unerwünschten Ereignisse ähnlich wie die mit anderen topischen Retinoiden beobachteten. Es ist unwahrscheinlich, dass die mit anderen oralen Retinoiden in Verbindung gebrachten systemischen Nebenwirkungen mit Panretin®Gel beobachtet werden.

Wechselwirkungen

Die Anwendung anderer topischer Produkte auf behandelten Kaposi-Sarkom-Läsionen ist zu vermeiden.

Zwischen den Panretin®-Anwendungen kann Mineralöl aufgetragen werden, um starke Trockenheit oder starken Juckreiz zu verhindern. Mindestens zwei Stunden vor oder nach der Anwendung von Panretin®Gel darf jedoch kein Mineralöl aufgetragen werden.

Es ist nicht zu empfehlen, dass Patienten Panretin®Gel gleichzeitig mit Produkten verwenden, die DEET (N,N -Diethyl-m-toluamid) enthalten, einen häufigen Bestandteil von Insektenabwehrmitteln. Tierversuche zur Toxikologie zeigten, dass die Toxizität von DEET zunahm, wenn dieses einen Bestandteil der Formulierung darstellte.

Die Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit systemisch angewendeten Arzneimitteln ist gering. In plazebokontrollierten klinischen Studien ergab sich kein Nachweis für Arzneimittelwechselwirkungen mit systemisch angewendeten Antiretrovirusmitteln, darunter auch Protease¡inhibitoren, MakrolidAntibiotika und Azol-Fungistatika. Es ist trotzdem möglich, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP-Isozyme induzieren, die zirkulierenden Alitretinoin-Spiegel herabsetzen, gegebenenfalls mit negativen Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Panretin® Gel.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Lichtempfindlichkeit: Die Klasse der Retinoide wurde mit Lichtempfindlichkeit in Verbindung gebracht. Bei der Anwendung von Panretin® Gel in klinischen Studien wurde über Lichtempfindlichkeit zwar noch nichts berichtet, doch müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass die behandelten Flächen dem Sonnenlicht oder anderem ultraviolettem (UV-) Licht (wie Bräunungslampen) so wenig wie möglich ausgesetzt werden sollten.
• Vitamin A in der Nahrung: Es wird empfohlen, darauf zu achten, dass die tägliche Aufnahme von Vitamin A mit der Nahrung nicht den empfohlenen Wert für die diätetische Aufnahme überschreitet.
• Frauen im gebärfähigen Alter: Alitretinoin kann dem Fötus schaden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Panretin® Gel sowie einen Monat nach dem Absetzen der Behandlung eine verlässliche Form der Empfängnisverhütung anwenden
• Verschlimmerte Läsionen: Zur Wirksamkeit von Panretin® Gel bei Anwendung auf verschlimmerten Läsionen (z. B. bei Lymphödem) liegen keine Daten vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft ist Panretin® Gel kontraindiziert, da Alitretinoin bei systemischer Anwendung bei Schwangeren den Fötus schädigen kann. Es ist zur Zeit nicht sicher, wie stark eine topische Behandlung mit Panretin® Gel die 9-cis-Retinsäurekonzentrationen im Plasma bei weiblichen Kaposi-Sarkom-Patienten über den natürlichen Spiegel hinaus erhöhen würde. Deshalb sollte Alitretinoin von Schwangeren nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie einen Monat nach Abbruch der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Alitretinoin aus Panretin® Gel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der bei Patienten beobachteten Plasmakonzentrationen stellen die Konzentrationen von 9-cis-Retinsäure in der Muttermilch vermutlich nur ein niedriges Gefährdungspotential für den Säugling dar. Aufgrund der Möglichkeit, dass Panretin®Gel dennoch zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen führen kann, müssen Stillende vor der Verwendung des Arzneimittels das Stillen abbrechen und dürfen damit nicht wieder beginnen, solange das Arzneimittel angewendet wird. Es ist darauf zu achten, dass die Haut Neugeborener nicht mit Flächen, die vor Kurzem mit Panretin® Gel behandelt worden sind, in Kontakt gebracht werden.

Handelspräparat Panretin® Gel 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 g enthält 1 mg Alitretinoin (0,1 %).

Hilfsstoffe:

Ethanol, Macrogol 400, Hydroxypropylcellulose,

Butylhydroxytoluol

Packungsgrößen, Preise, PZN

60 g, 1594,06 Euro, PZN 2260679

Indikation

Panretin®Gel ist angezeigt für die topische Behandlung von Hautläsionen bei Patienten mit AIDS-bedingtem Kaposi-Sarkom (KS), wenn die Läsionen frei von einem Ulkus oder Lymphödem sind, eine Behandlung eines intestinalen KS nicht erforderlich ist, die Läsionen nicht auf eine systemische AntiretrovirusTherapie ansprechen, und eine Radio- oder andere Chemotherapie nicht adäquat ist.

Dosierung

Panretin®Gel wird auf die Kaposi-Sarkom-Hautläsionen aufgetragen, und zwar so, dass jede Läsion mit reichlich Gel bedeckt wird. Vor und nach dem Auftragen sind die Hände zu waschen; das Tragen von Handschuhen ist nicht erforderlich. Das Gel muss drei bis fünf Minuten trocknen, bevor es mit Kleidung bedeckt wird. Okklusivverbände sind zu vermeiden. Ein Auftragen des Gels auf die die Läsionen umgebende normale Haut ist sorgfältig zu vermeiden. Das Gel darf nicht auf die Augen, nahe den Augen oder den Schleimhäuten aufgetragen werden. Duschen, Baden oder Schwimmen ist mindestens drei Stunden nach dem Auftragen zu vermeiden. Zu Beginn sollten die Patienten Panretin® Gel zweimal pro Tag auf die Hautläsionen auftragen. Die Anwendungshäufigkeit kann je nach der Verträglichkeit, die die einzelnen Läsionen zeigen, auf drei bis viermal pro Tag gesteigert werden, wobei zwischen den Dosissteigerungen eine Wartezeit von mindestens zwei Wochen einzuhalten ist. Die Anwendungshäufigkeit ist für jede einzelne Läsion festzulegen. Tritt eine lokale Hautreizung (dermale Toxizität) an der Anwendungsstelle auf, so kann die Anwendungshäufigkeit wie beschrieben reduziert werden.

Kontraindikationen

Patienten, die auf Retinoide im Allgemeinen, Alitretinoin oder einen der Hilfsstoffe überempfindlich reagieren; bei Schwangerschaft und während der Stillzeit; bei der Behandlung von KS-Läsionen in unmittelbarer Nähe von anderen Hautstörungen.

Unerwünschte Wirkungen

Kaposi-Sarkom traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinahe ausschließlich an der Anwendungsstelle auf.

Sehr häufig: Ausschlag, Pruritus, Hautstörungen, Schmerzen; häufig: Parästhesie, Ödem, Blutungen, peripheres Ödem, exfoliative Dermatitis, Hautulkus, Hautverfärbung, trockene Haut, Austritt von Serumflüssigkeit.

Wechselwirkungen

Die Anwendung anderer topischer Produkte auf behandelten Kaposi-Sarkom-Läsionen ist zu vermeiden. Es ist nicht zu empfehlen, dass Patienten Panretin® Gel gleichzeitig mit Produkten verwenden, die DEET (N,N -Diethyl-m-toluamid) enthalten, einen häufigen Bestandteil von Insektenabwehrmitteln. Die Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit systemisch angewendeten Arzneimitteln ist gering.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei der Anwendung von Panretin®Gel in klinischen Studien wurde über Lichtempfindlichkeit zwar nichts berichtet; doch müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass die behandelten Flächen dem Sonnenlicht oder anderem ultraviolettem (UV-) Licht (wie Bräunungslampen) so wenig wie möglich ausgesetzt werden sollten. Es wird empfohlen, darauf zu achten, dass die tägliche Aufnahme von Vitamin A mit der Nahrung nicht den empfohlenen Wert für die diätetische Aufnahme überschreitet. Alitretinoin kann dem Fötus schaden; gebärfähige Frauen müssen daher während der Behandlung mit Panretin®Gel sowie einen Monat nach dem Absetzen der Behandlung eine verlässliche Form der Empfängnisverhütung anwenden

Literatur

Walmsley, S., et al.: Treatment of AIDS-related cutaneous Kaposis sarcoma with topical alitretinoin (9-cis-retinoic acid) gel. J AIDS 1999; 22:235-246.

Kurz zusammengefasst 

Mit Alitretinoin kommt jetzt eine topische Therapieoption zur Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms auf den Markt: das 0,1%-ige Alitretinoin-Gel (Panretin®. Das Gel wird über 12 Wochen zwei- bis viermal am Tag auf die Läsionen aufgetragen.

Alitretinoin (9-cis-Retinsäure), ein mit Vitamin A verwandtes, natürlich vorkommendes endogenes Hormon, bindet an intrazelluläre Retinoid-Rezeptoren und aktiviert diese. Nach der Aktivierung agieren sie als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren und regulieren die Expression spezifischer Gene, wodurch unterschiedliche Zellfunktionen beeinflusst werden. Unter anderem wird das Wachstum von Tumorzellen gebremst.

Eine multizentrische, randomisierte und doppelblinde Untersuchung mit 268 Patienten zeigte beim primären Endpunkt priären Endpunkt (Reduktion der Kaposi-Läsionen) eine statistisch signifikante Überlegenheit von Panretin® im Vergleich zum wirkstofffreien Gel. In einem Beobachtungszeitraum von bis zu 28 Wochen sprachen 49 % (90/184) aller mit Panretin® therapierten Patienten auf die Behandlung an. Dabei wurden Behandlungserfolge auch bei Patienten erzielt, die einer systemischen Therapie gegenüber refraktär waren. Bei einer Analyse der Ergebnisse der Patienten mit antiretroviraler Therapie (inkl. Proteaseinhibitoren) zeigte sich, dass die Effektivität von Panretin® unabhängig war von der Anzahl der gleichzeitig verabreichten antiretroviralen Arzneimittel. Es wird empfohlen, Panretin® Gel anfänglich bis zu 12 Wochen anzuwenden. Bei Läsionen, die während dieser Zeit auf die Behandlung angesprochen haben, kann die Anwendung fortgesetzt werden, vorausgesetzt, dass sich das Ansprechen verbessert oder gleich bleibt und das Produkt nach wie vor vertragen wird. Spricht eine Läsion vollständig an, so sollte kein Panretin® Gel mehr dafauf aufgetragen werden. Als Nebenwirkungen traten lediglich leichte bis moderate Hautreaktionen auf, die aber oft auf eine Überapplikation zurückzuführen und lokal begrenzt waren.

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