Omalizumab

 

Hintergrundinformation

Immunglobulin E
IgE dient zur wirksamen Verteidigung des Körpers gegen Fremdstoffe. Atopiker, also Personen, die für allergische Erkrankungen prädisponiert sind, reagieren übermäßig stark auf Allergene. Bei ihnen werden große Mengen von IgE-Antikörpern, die für ein bestimmtes Allergen spezifisch sind, von Plasmazellen gebildet und in die Blutbahn freigesetzt.

Der IgE-Antikörper hat etwa die Form des Buchstaben Y. Seine verzweigten Arme erkennen spezifische Allergene, während der Schwanz an Rezeptoren auf der Oberfläche von Immunzellen in den Atemwegen, Nasenwegen, in Haut und Darm bindet. Diese Zellen - Mastzellen und Basophile - sind dann mit IgE bewaffnet. Wenn ein Atopiker erneut dem Allergen ausgesetzt wird, wird dieses Allergen an den verzweigten Anteilen von IgE auf den Mastzellen gebunden und verbindet diese miteinander.

Die vernetzten IgE-Moleküle auf der Mastzelle führen zu einem Signal, und die Mastzelle degranuliert und setzt dabei entzündliche chemische Substanzen frei. Dazu gehören Histamin, Leukotriene und Prostaglandine. Diese Substanzen verursachen eine Schwellung und Verengung der Atemwege und die Produktion größerer Mengen von Schleim. Dies führt zu den Symptomen, an denen Asthmapatienten leiden: Atemnot, Giemen, Husten, Engegefühl in der Brust und Kurzatmigkeit, Bronchospasmus und -konstriktion, Entzündung der Atemwege und bronchiale Hyperreagibilität.

Hintergrundinformation

Allergisches Asthma
In Europa leiden rund 30 Millionen Menschen an Asthma bronchiale, wobei etwa 18% der Patienten in Westeuropa von einer schweren Form der Krankheit betroffen sind. Innerhalb dieser Gruppe gibt es ¡eine Minderheit, deren Symptome trotz bester verfügbarer Behandlung nicht ausreichend zu beherrschen sind. Patienten mit schwerem Asthma leben mit einem hohen Risiko, sich in stationäre Notfallbehandlung begeben zu müssen oder an einem Anfall zu sterben. Der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge starben im Jahr 2002 in Westeuropa 12.000 Menschen an Asthma.

Allergien tragen zu etwa 90% der Asthmafälle bei. Das bedeutet, dass die Asthmasymptome - Atemnot, Giemen, Husten, Engegefühl in der Brust und Kurzatmigkeit - durch einen Kontakt mit normalerweise unschädlichen Substanzen wie Schimmel, Hausstaubmilben oder Partikel von Tierhaaren ausgelöst werden. Diese Substanzen sind als Allergene bekannt, und die Immunreaktion auf sie wird größtenteils durch einen Antikörper mit der Bezeichnung Immunglobulin E (IgE) gesteuert.

Omalizumab 

ATC-Code

R: Respirationstrakt

R03: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

R03D: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung

R03DX: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung

R03DX05: Omalizumab

Wirkungsmechanismus

Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an frei im Blutkreislauf zirkulierende IgE-Moleküle andockt. Dabei besetzt er dieselbe Stelle, mit der IgE an Mastzellen und basophile Granulozyten bindet. Dadurch verhindert Omalizumab die Aktivierung der allergischen Entzündungsreaktion und hemmt die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, welche die Asthmasymptome verursachen. Die allergische Kettenreaktion wird schon kurz nach ihrem Start abgebrochen, Allergie- und Asthmasymptome bleiben aus oder werden deutlich gemildert.

Einerseits neutralisiert Omalizumab die zirkulierenden IgE-Moleküle, andererseits begrenzt es die Neubildung von IgE. Außerdem reduziert es die Anzahl von Rezeptoren auf der Oberfläche der Mastzellen und Basophilen, an welche die Antikörper anhaften können. Omalizumab verringert außerdem die Zahl verschiedener an der Atemwegsentzündung beteiligten Immunzellen, insbesondere die der Eosinophilen. Eine Zunahme der Eosinophilen im Sputum ist ein typisches Merkmal von Asthma und ist mit einem erhöhten Risiko für Exazerbationen (d. h. Asthmaanfällen) und einem ausgeprägteren Schweregrad der Erkrankung verbunden. Da der Körper ständig weiterhin IgE produziert, muss Omalizumab in regelmäßigen Zeitabständen - normalerweise alle zwei oder vier Wochen - verabreicht werden, um einen konstant niedrigen IgE-Spiegel aufrecht zu erhalten.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Verabreichung wird Omalizumab mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 62% resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Asthma bronchiale wurde es langsam resorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach durchschnittlich 7 bis 8 Tagen erreicht. Die Pharmakokinetik von Omalizumab verläuft bei Dosen von mehr als 0,5 mg/kg linear. Nach mehreren Dosen Omalizumab waren die Flächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 14 unter Steady-state-Bedingungen bis zu sechsfach höher als nach der ersten Dosis.
• Verteilung: In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitro noch in vivo beobachtet. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Patienten nach einer subkutanen Verabreichung 78±32 ml/kg.
• Elimination: Die Clearance von Omalizumab ist sowohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit einer Clearance über spezifische Bindung und Komplexbildung mit seinem Zielliganden IgE verbunden. Elimination von IgG über die Leber umfasst den Abbau im retikuloendothelialen System und in Endothelzellen. Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthmapatienten betrug die mittlere Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren Clearance von 2,41±1 ml/kg und Tag. Außerdem führte ein doppeltes Körpergewicht näherungsweise zu einer doppelten scheinbaren Clearance.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

• Die geeignete Dosierung und Behandlungsfrequenz von Omalizumab wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts (kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des Patienten mit einem handelsüblichen GesamtSerum-IgE-Test zu bestimmen. Ausgehend von diesen Messungen können pro Verabreichung 75 bis 375 mg Xolair® in Form von 1 bis 3 Injektionen benötigt werden. Omalizumab wird subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region gespritzt.
• Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml ist ein Nutzen weniger wahrscheinlich. Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml sollten eine eindeutige In-vitro-Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.
• Der Gesamt-IgE-Spiegel ist während der Behandlung erhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kann eine erneute Messung des IgE-Spiegels während der Behandlung mit Omalizumab nicht als Richtwert für die Dosisfestsetzung verwendet werden. Die Dosis muss nach Unterbrechungen der Behandlung um weniger als ein Jahr anhand der Serum-IgE-Spiegel festgesetzt werden, die zu Beginn der Behandlung ermittelt wurden. Die GesamtSerum-IgE-Spiegel sollten für die Dosisfestsetzung erneut bestimmt werden, wenn die Behandlung für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.
• Bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts sollte die Dosis angepasst werden.
• Bei Kindern unter 12 Jahren sind Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht belegt, daher wird die Anwendung von Omalizumab bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Während der klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen Reaktionen, einschließlich Schmerzen, an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem, Pruritus und Kopfschmerzen. Die meisten Reaktionen waren leicht bis mittelschwer.

Krebsfälle waren im klinischen Studienprogramm insgesamt nicht häufiger als in der Gesamtbevölkerung. In den klinischen Studien mit rund 5000 Patienten traten allerdings in der mit Omalizumab behandelten Gruppe 25 Krebsfälle (0,5%) im Vergleich zu 5 Krebsfällen in der Plazebogruppe (0,18%) auf. Die Krebsarten waren verschieden und die Expositionsdauer relativ kurz, daher scheint ein kausaler Zusammenhang momentan unwahrscheinlich. Bei Primaten wurden anhaltende Verringerungen der Plättchenzahlen beobachtet. Bei Menschen ergab sich kein entsprechendes Muster. In den klinischen Studien hatten nur wenige Patienten Blutplättchenzahlen unterhalb des Normalbereiches. Keine dieser Änderungen war mit dem Auftreten von Blutungen oder einem Abfall des Hämoglobins verbunden.

In einer plazebokontrollierten Studie an Patienten mit chronisch hohem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nicht statistisch signifikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren nicht beeinflusst. Nachfolgend sind gemäß Organklassen und Häufigkeiten die Nebenwirkungen von Omalizumab aufgeführt, die in klinischen Studien auftraten. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig: >1/100; <1/10; gelegentlich: >1/1.000; <1/100; selten: <1/1.000.

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen: selten: parasitäre Infektion
• Erkrankungen des Immunsystems: selten: anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische Zustände
• Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen; gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie, Synkope
• Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Orthostasesyndrom, Flush
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: gelegentlich: Pharyngitis, Husten, allergischer Broncho¡spasmus; selten: Larynxödem
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gelegentlich: Übelkeit, Diarrhö, dyspeptische Anzeichen und Symptome- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Photosensibilität; selten: Angioödem
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Erythem, Pruritus, Schwellung; gelegentlich: Gewichtszunahme, Müdigkeit, Anschwellen der Arme, grippeähnliches Krankheitsbild

Wechselwirkungen

Cytochrom-P450-Enzyme, Austauschpumpen und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Wechselwirkungen von üblicherweise zur Behandlung von Asthma verschriebenen Arzneimitteln mit Omalizumab sind nicht zu erwarten.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Omalizumab in Kombination mit spezifischer Immuntherapie wurde nicht nachgewiesen. Aktuelle Daten legen nahe, dass bei Patienten unter etablierter Hyposensibilisierungstherapie keine Dosisanpassungen erforderlich sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Nach Beginn der Therapie mit Omalizumab wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Glucocorticoiden nicht empfohlen. Diese sollten nur unter ärztlicher Aufsicht gegebenenfalls stufenweise reduziert werden.
• Eine 150-mg-Dosis Xolair® enthält 108 mg Saccharose.
• Wie mit jedem Protein können lokale oder systemische allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie auftreten. In den klinischen Studien waren anaphylaktische Reaktionen jedoch selten.
• Wie bei allen von rekombinanter DNA abgeleiteten humanisierten monoklonalen Antikörpern können Patienten in seltenen Fällen Antikörper gegen Omalizumab entwickeln.
• IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung ansprechen, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Omalizumab abzusetzen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Omalizumab darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Substanz durchdringt die Plazentaschranke. Bei Primaten wurde Omalizumab mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen in Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren.

Bei Primaten geht Omalizumab in die Muttermilch über, ein Effekt auf den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter der Therapie mit Xolair® sollte nicht gestillt werden.

Handelspräparat Xolair® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Omalizumab. Nach der Rekonstitution enthält die Durchstechflasche 125 mg/ml Omalizumab (150 mg in 1,2 ml).

Sonstige Bestandteile

Pulver: Saccharose, Histidin, Histidinhydrochloridmonohydrat, Polysorbat 20. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

1 Durchstechflasche, 484,33 Euro, PZN 1314752

Indikation

Als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit schwerem persistierendem allergischem Asthma, die einen positiven Hauttest oder in vitro Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte Lungenfunktion haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Glucocorticoiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Dosierung

Dosierung und Behandlungsfrequenz werden anhand des IgE-Basiswertes und des Körpergewichts bestimmt. Pro Verabreichung werden 75 bis 375 mg Xolair® in Form von 1 bis 3 Injektionen benötigt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Reaktionen, einschließlich Schmerzen, an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem, Pruritus und Kopfschmerzen.

Wechselwirkungen

Cytochrom-P450-Enzyme, Austauschpumpen und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Metabolisierung und Ausscheidung von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Bei Patienten unter etablierter Hyposensibilisierungstherapie sind wahrscheinlich keine Dosisanpassungen erforderlich.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Glucocorticoidenwird nicht empfohlen, diese sollten nur unter ärztlicher Aufsicht gegebenenfalls stufenweise reduziert werden. Wie mit jedem Protein können lokale oder systemische allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie auftreten. Wie bei allen von rekombinanter DNA abgeleiteten humanisierten monoklonalen Antikörpern können Patienten in seltenen Fällen Antikörper gegen Omalizumab entwickeln. IgE kann in die Immun¡antwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen.

Literatur

Bousquet J, et al.: The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005;60:302-08.

Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005;60: 309-16.

Holgate S, et al.: The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115:459-65.

 

Kurz zusammengefasst 

Omalizumab (Xolair®) ist ein neuer monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung von schwerem allergischem Asthma eingesetzt wird. Omalizumab wirkt, indem es Immunglobulin E, das Schlüsselmolekül der allergischen Reaktion, gezielt blockiert und dadurch die Entzündungsreaktion verhindert. Mastzellen und basophile Granulozyten im Lungengewebe schütten nach dem Eindringen von Allergenen massenhaft Entzündungsmediatoren wie Histamin und Leukotriene aus. Diese führen zu einer Verengung der Bronchien, lassen Schleimhäute anschwellen und halten die allergische Entzündungsreaktion in Gang. Omalizumab dockt an frei im Blutkreislauf zirkulierende IgE-Moleküle an. Dabei besetzt der Antikörper dieselbe Stelle, mit der IgE an Mastzellen und basophile Granulozyten bindet. Dadurch verhindert Omalizumab die Aktivierung der allergischen Entzündungsreaktion und hemmt die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, welche die Asthmasymptome verursachen. Die allergische Kettenreaktion wird schon kurz nach ihrem Start abgebrochen, Allergie- und Asthmasymptome bleiben aus oder werden deutlich gemildert.

Da der Körper ständig weiterhin IgE produziert, muss Omalizumab in regelmäßigen Zeitabständen, normalerweise alle zwei oder vier Wochen, subkutan gespritzt werden, um einen konstant niedrigen IgE-Spiegel aufrecht zu erhalten. Die Dosis orientiert sich am Körpergewicht des Patienten und am IgE-Serumspiegel vor der Therapie. Dieser Spiegel ist bei normalen, gesunden Personen je nach Alter unterschiedlich; die meisten Patienten mit Allergien haben jedoch IgE-Spiegel, die über dem Normbereich liegen.

Omalizumab sollte nur bei Patienten mit eindeutig durch IgE vermitteltem Asthma eingesetzt werden. In klinischen Studien mit Patienten mit mittelschwerem bis schwerem allergischem Asthma reduzierte Omalizumab die Asthma-Exazerbationen (allergischen Asthmaanfälle). Die meisten Patienten benötigten weniger inhalative Glucocorticoide oder konnten ganz darauf verzichten. Weil bereits vor der OmalizumabGabe Mastzellen mit IgE besetzt sind, setzt die klinische Wirkung nicht sofort ein. Nach vier und zwölf Wochen profitierten bis zu 87% der Asthmatiker; nach 16 Wochen ließ sich eine Wirkung bei allen Patienten beobachten. Als Ergänzungstherapie zu inhalativen Glucocorticoiden reduzierte Omalizumab allergische Asthmaanfälle um bis zu 50%. Außerdem wurde die Durchschnittsdosis der inhalierten Glucocorticoide bei Patienten, die Omalizumab zu sich nahmen, gesenkt. 40 bis 43% der Patienten in den Omalizumab-Gruppen benötigten keine Steroide mehr, gegenüber 19% in den Plazebogruppen.

Die erweiterte Sicherheitsdatenbasis, die der FDA vorgelegt wurde, umfasst klinische Daten von mehr als 6000 Patienten, von denen rund 4200 Patienten mit Xolair® behandelt wurden. Die Behandlung wurde in den klinischen Studien generell gut vertragen. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war in den mit Omalizumab behandelten und den Kontrollgruppen vergleichbar. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Virusinfektionen, Sinusitis, Atemwegsinfektionen und Kopfschmerzen. Starke Nebenwirkungen waren selten und traten bei den Omalizumab- und den Kontrollgruppen etwa gleich häufig auf. Während der klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen, Schwellungen, Erythem, Pruritus und Kopfschmerzen. Die Schwere der meisten Reaktionen war leicht bis bis mittelschwer. Einige Nebenwirkungen müssen jedoch bei der breiten Anwendung gut be¡obachtet werden. Zwar traten im klinischen Studienprogramm insgesamt nicht mehr Krebserkrankungen auf als in der Gesamtbevölkerung, aber in den Omalizumab-Gruppen kam es zu 25 Krebsfällen, in den Plazebogruppen nur zu fünf. Ein weiteres Problem ist die anhaltende Verringerungen der Plättchenzahlen, die bei Primaten beobachtet wurde, bisher jedoch nicht entsprechend bei Menschen auftrat. In den klinischen Studien hatten nur wenige Patienten Blutplättchenzahlen unterhalb des Normalbereiches, in keinem der Fälle kam es zu Blutungen oder einem Abfall des Hämoglobins. Ein weiteres Problem, das aber in den Industrienationen weniger bedeutend sein dürfte, ist die leicht verringerte Abwehrkraft gegen Wurminfektionen.

Insgesamt bietet Omalizumab eine wirkungsvolle Behandlungsmöglichkeit, durch die Patienten Glucocorticoide und Beta2-Mimetika einsparen können. Bleibt zu hoffen, dass sich bei der breiten Anwendung über längere Zeit keine gravierenden unerwünschten Wirkungen zeigen.

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