Posaconazol

 

Hintergrundinformation

Invasive Mykosen
Invasive Mykosen treten meist bei immungeschwächten oder immunsupprimierten Patienten auf, beispielsweise nach Organ- oder Stammzelltransplantationen, bei einer Chemotherapie oder bei AIDS-Patienten. Bei Infektionen durch Aspergillus-Spezies werden drei Arzneimittelgruppen eingesetzt: Polyene (Amphotericin B, Lipid- Formulierungen von Amphotericin B), Azole (Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol) und Echinocandine (Caspofungin).

Amphotericin-B-Deoxycholat und Voriconazol sind als First-line-Therapie zur Behandlung der Aspergillose indiziert. Lipid-Formulierungen von Amphotericin B, Itraconazol und Caspofungin werden als Second-line-Therapie eingesetzt.

Posaconazol 

ATC-Code

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J02: Antimykotika zur systemischen Anwendung

J02A: Antimykotika zur systemischen Anwendung

J02AC: Triazole und Tetrazol-Derivate

J02AC04: Posaconazol

Wirkungsmechanismus

Wie alle Azole hemmt auch Posaconazol die Lanosterol-14-Demethylase, ein Cytochrom-P450-Enzym, das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt. So kann kein Ergosterol gebildet werden, der wichtigste Lipidbaustein der zytoplasmatischen Membran der Pilze. Azole wirken primär fungistatisch; die Pilze können sich nicht mehr vermehren und sterben ab. Ergosterol kommt in der Membran menschlicher Zellen nicht vor. Deshalb wirken Azole selektiv auf Pilze.

In vitro ist Posaconazol gegen die folgenden Mikroorganismen wirksam: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium.

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Pharmakokinetik

• Resorption: tmax von Posaconazol beträgt ungefähr 5 Stunden. Die Pharmakokinetik von Posaconazol nach Einzeldosis- und nach Mehrfachdosisapplikation von bis zu 800 mg zusammen mit stark fetthaltigen Mahlzeiten ist linear. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab dagegen bei nüchternen gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition gegenüber Posaconazol um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden. Im Vergleich zur nüchternen Einnahme steigt die AUC von Posaconazol bei Einnahme zusammen mit einer fettfreien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 g Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (rund 50 g Fett) um den Faktor 4. Posaconazol muss dementsprechend zusammen mit einer Mahlzeit oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel angewendet werden.
• Verteilung: Posaconazol wird langsam resorbiert, bei einem hohen apparenten Verteilungsvolumen (1.774 Liter) langsam eliminiert und ist in hohem Maß an Proteine gebunden (>98 %), vorwiegend an Serumalbumin.
• Metabolisierung: Die meisten der Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, oxidative (CYP450-vermittelte) Metaboliten kommen nur in geringen Mengen vor. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis aus.
• Elimination: Posaconazol wird mit einer mittleren Halbwertzeit (t1/2) von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) langsam eliminiert und zum größten Teil unverändert im Stuhl ausgeschieden. Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, nur 14% einer Dosis mit radioaktivem Wirkstoff werden im Urin ausgeschieden. Nach 7- bis 10-tägiger Mehrfachdosisgabe wird ein Fließgleichgewicht (Steady state) erreicht.
• Kinder und Jugendliche (<18 Jahre): Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren mit 776 ng/ml in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 und 64 Jahren (817 ng/ml). Zur Anwendung bei Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• Ältere Patienten (>65 Jahre): Im Vergleich zu jüngeren (24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren) stiegen bei älteren Probanden (24 Probanden über 65 Jahre) Cmax um 26% und AUC um 29%. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei jüngeren und älteren Patienten jedoch vergleichbar, deshalb sind bei älteren Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich.
• Ethnische Zugehörigkeit: Im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich. Deshalb wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: Da Posaconazol nicht in signifikantem Umfang über die Nieren ausgeschieden wird, werden bei Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen empfohlen. Posaconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert.
• Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte Posaconazol mit Vorsicht angewendet werden, da die möglicherweise verlängerte Halbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Posaconazol wird zweimal täglich in einer Dosis von 400 mg (10 ml) zu den Mahlzeiten oder mit 240 ml eines Nahrungsergänzungsmittels eingenommen. Patienten, die keine Mahlzeit und kein Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können, sollten Posaconazol in einer Dosierung von 200 mg (5 ml) viermal täglich einnehmen. Die Therapiedauer richtet sich nach der Schwere der Grunderkrankung des Patienten, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen.

• Bei einer Nierenfunktionsstörung, wird, wie erwähnt, keine Dosisanpassung empfohlen.
• Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann keine Empfehlung für eine Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit der Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertzeit.
• Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt; daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden.
• Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration der genannten Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de Pointes führen könnte.
• Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei gesunden Probanden und Patienten waren Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (8%). Zu den therapiebedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 428 Patienten mit invasiven Mykosen zählten veränderte Konzentrationen anderer Arzneimittel, erhöhte Leberwerte, Übelkeit, Hautausschlag und Erbrechen (jeweils 1%).

Nachfolgend werden therapiebedingte Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Posaconazol, nach Organsystem und Häufigkeit (n = 1.770) aufgeführt. Die folgenden Begriffe werden zur Einteilung der Nebenwirkungen nach Häufigkeit verwendet: sehr häufig >1/10; häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1000, <1/100; selten >1/10 000, <1/1000; sehr selten >1/10000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen: gelegentlich: Kandidose der Mundschleimhaut, Kandidose des Ösophagus, Pneumonie, Sinusitis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: häufig: Neutropenie; gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, Lymphadenopathie, Panzytopenie; selten: Veränderung der Blutgaswerte, Neutrophilie, Erhöhung der Thrombozytenzahl
• Erkrankungen des Immunsystems: selten: allergische Reaktionen, StevensJohnson-Syndrom- Endokrine Erkrankungen: selten: Nebenniereninsuffizienz
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig: Anorexie; gelegentlich: Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie, erhöhte Amylase-Aktivität, Gewichtsabnahme, Störung des Elektrolythaushalts, Dehydratation
• Psychiatrische Erkrankungen: häufig: Schlaflosigkeit; gelegentlich: veränderter Geisteszustand, Angst, Verwirrtheit, Paranoia
• Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Somnolenz; gelegentlich: Neuropathie, Konzentrationsstörungen, Hyperreflexie, Hypästhesie, Konvulsionen, Tremor; selten: periphere Neuropathie
• Augenerkrankungen: gelegentlich: Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, periorbitales Ödem, Augenschmerzen
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: gelegentlich: Ohrenschmerzen, vermindertes Hörvermögen, Vertigo, Tinnitus
• Herzerkrankungen: gelegentlich: EKG-Veränderungen, QTc/QT-Verlängerung, Vorhofflattern, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz, Herz- und Atemstillstand, Extrasystolen, Herzklopfen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Hypertrophie; selten: Bradykardie, Schenkelblock, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Tachykardie
• Gefäßerkrankungen: häufig: Hitzewallungen; gelegentlich: Flush, Hämatom, Hypertonie, Hypotonie; selten: zerebrovaskulärer Insult, verlängerte Prothrombinzeit
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: gelegentlich: Thoraxschmerzen, Husten, Dyspnö, Nasenbluten, Pharyngitis, nasale Obstruktion, Rachentrockenheit
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen; gelegentlich: Geschmacksveränderung, Obstipation, weicher Stuhl, abdominelles Spannungsgefühl, Dysphagie, Aszites, Aufstoßen, Durstgefühl, Gastritis, gastroösophagealer Reflux, Pankreatitis, Proktalgie; selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus
• Leber- und Gallenerkrankungen: gelegentlich: erhöhte Leberwerte (einschließlich AST, ALT, alkalischer Phosphatase, GGT, Bilirubin); selten: Leberinsuffizienz, cholestatische Hepatitis, Leberzellschädigung, Druckschmerzhaftigkeit der Leber
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Hauttrockenheit, Pruritus, Ausschlag; gelegentlich: Alopezie, makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, Furunkulose, Akne, Dermatitis, Erythem, Ulzeration im Bereich des Mundes, erythematöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Stomatitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: häufig: Rückenschmerzen; gelegentlich: Myalgie, Arthralgie, Muskel- und Gliederschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen; selten: Muskelschwäche
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Albuminurie, veränderte Miktionsfrequenz, Dysurie, erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Hämaturie, Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs (BUN), Niereninsuffizienz, Nykturie; selten: interstitielle Nephritis
• Erkrankungen der Geschlechts¡organe und der Brustdrüse: gelegentlich: Schmerzen in der Brustdrüse, Leukorrhö (übermäßiger Ausfluss)
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber; gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Schmerzen, Rigor, Unwohlsein, Schwächegefühl, Ödem, Zahnverfärbungen; selten: Gesichtsödem, Zungenödem
• Untersuchungen: gelegentlich: veränderte Arzneimittelspiegel

Wechselwirkungen

• Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Guinidin, Clarithromycin, Erythromycin) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen oder vermindern.
• Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Umgekehrt erhöhte Posaconazol die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• Phenytoin (200 mg einmal täglich) verringerte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) wurden die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) aufgrund der geringeren Resorption, möglicherweise infolge einer verminderten Magensäureproduktion, um 39% verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Cimetidin ist zu vermeiden, außer wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Andere H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer, die den Magensäuregehalt für mehrere Stunden niedrig halten, könnten die Bioverfügbarkeit von Posaconazol vermindern, daher ist eine zeitgleiche Anwendung, wenn möglich, zu vermeiden.
• Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist geboten bei zeitgleicher Anwendung von CYP3A4-Substraten, die intravenös angewendet werden. Die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Die Wirkung von Posaconazol auf die Plasmaspiegel von oral eingenommenen CYP3A4-Substraten ist nicht bekannt, jedoch kann eine viel stärkere Auswirkung als bei intravenös applizierten Substraten erwartet werden. Wird Posaconazol zeitgleich mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten angewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats oder die Nebenwirkungen eng zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist, wie erwähnt, kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de Pointes führen.
• Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist, wie erwähnt, kontraindiziert.
• Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte, wie erwähnt, bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden.
• Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.
• Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol, während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sollte der Ciclosporin-Spiegel im Blut kontrolliert und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus um 121% bzw. 358%. Wird eine Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie eingeleitet, sollte die Tacrolimus-Dosis gesenkt werden. Posaconazol kann auch die Plasmakonzentration von Sirolimus erhöhen. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol, während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sollte der Sirolimus-Spiegel im Blutkontrolliert und die Sirolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleosidische Reverse- Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser antiretroviralen Medikamente erhöht. Patienten sollten während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol mit diesen Arzneimitteln sorgfältig überwacht werden.
• Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Posaconazol 200 mg oral einmal täglich erhöhte die AUC von Midazolam um 83% nach intravenöser Gabe. Aufgrund der Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Posaconazol ist ein noch stärkerer Effekt von Posaconazol auf die AUC von Midazolam nach oraler Gabe zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol ist eine Dosisanpassung bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), in Betracht zu ziehen.
• Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
• Digoxin: Die Anwendung anderer Azole war assoziiert mit einer Erhöhung der Digoxinwerte. Daher kann Posaconazol vermutlich die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.
• Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp liegen nicht vor. Bei der Verordnung von Posaconazol an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist dennoch Vorsicht geboten.

• Hepatotoxizität: In klinischen Studien wurden unter der Therapie mit Posaconazol hepatische Reaktionen beschrieben. Diese traten zumeist bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (z. B. mit maligner hämatologischer Erkrankung) auf und erforderten nur selten ein Absetzen der Therapie. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist trotzdem Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte EliminationsHalbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führen. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen überwacht werden. Wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist, muss erwogen werden, Posacon¡azol abzusetzen.
• Unter der Behandlung mit einigen Azolen kam es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Posaconazol darf, wie erwähnt, nicht zusammen mit CYP3A4-Substraten angewendet werden, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern. Bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den folgenden darf Posaconazol nur mit Vorsicht angewendet werden: angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung, Kardiomyopathie, insbesondere bei einer Herzinsuffizienz, Sinusbradykardie, symptomatische Arrhythmien, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern.
• Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen, insbesondere wenn der Kalium-, der Magnesium- oder der Calciumspiegel betroffen ist, zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
• Die empfohlene Tagesdosis von Noxafil« enthält ungefähr 7 g Glukose. Patienten mit einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Noxafil® nicht einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern nicht der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus eindeutig überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Posaconazol wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss trotzdem abgestillt werden.

Handelspräparat Noxafil® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Posaconazol.

Sonstige Bestandteile

Polysorbat 80, Simeticon, Natriumbenzoat (E 211), Natriumcitrat-Dihydrat, Citronensäure-Monohydrat, Glycerol, Xanthangummi, flüssige Glucose, Titandioxid (E 171), künstliches Kirscharoma mit Benzylalkohol und Propylenglycol, gereinigtes Wasser.

Packungsgrößen, Preise, PZN

Noxafil 105 ml, 832,61 Euro, PZN 4517533.

Indikation

Zur Behandlung von invasiven Mykosen bei Erwachsenen.

Dosierung

Zweimal täglich 400 mg (10 ml) zu den Mahlzeiten oder mit 240 ml eines Nahrungsergänzungsmittels. Patienten, die keine Mahlzeit und kein Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können: viermal täglich 200 mg (5 ml).

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden. Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin. Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin.

Unerwünschte Wirkungen

sehr häufig: Übelkeit (6%), Kopfschmerzen (8%); schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: veränderte Konzentrationen anderer Arzneimittel, erhöhte Leberwerte, Übelkeit, Hautausschlag und Erbrechen (jeweils 1%); weitere häufige Nebenwirkungen: Neutropenie; Anorexie; Schlaflosigkeit; Schwindel, Parästhesien, Somnolenz; Hitzewallungen; Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen; Hauttrockenheit, Pruritus, Ausschlag; Rückenschmerzen; Asthenie, Müdigkeit, Fieber.

Wechselwirkungen

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren oder Induktoren dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen oder vermindern. Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist geboten bei zeitgleicher Anwendung von CYP3A4Substraten. Zu vermeiden ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin); Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon); außerdem H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern. Bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) ist eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen, ebenso bei Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin). Kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin; ebenfalls die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden sowie HMG-CoA-Reduktasehemmern (s. o.). Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden und Rifabutin ist zu vermeiden. Während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sollten die Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimusim Blut kontrolliert und gegebenenfalls angepasst werden. Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Unter der Therapie mit Posaconazol kam es zu hepatischen Reaktionen; Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen überwacht werden. Bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren darf Posaconazol nur mit Vorsicht angewendet werden. Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen, insbesondere wenn der Kalium-, der Magnesium- oder der Calciumspiegel betroffen ist, zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren. Die empfohlene Tagesdosis von Noxafil® enthält ungefähr 7 g Glucose; Patienten mit einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Noxafil® nicht einnehmen.

Kurz zusammengefasst 

Das neue Azol-Antimykotikum Posaconazol (Noxafil®) ist zur Behandlung von schwerwiegenden invasiven Mykosen indiziert. Diese Mykosen sind ein oft lebensbedrohliches Risiko, vor allem für immunsupprimierte Patienten. Die Behandlungsmöglichkeiten bei invasiven Mykosen sind begrenzt, zumal immer häufiger Aspergillen und andere neue Schimmelpilzarten dominieren, die gegen die meisten Antimykotika resistent sind.

Posaconazol ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit refraktären invasiven Pilzerkrankungen, bei denen die vorhergegangene Therapie versagt hat oder die eine andere Behandlung nicht vertragen haben.

Wie alle Azole hemmt auch Posaconazol die Lanosterol-14-Demethylase, ein Cytochrom-P450-Enzym, das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt. So kann kein Ergosterol gebildet werden, der wichtigste Lipidbaustein der zytoplasmatischen Membran der Pilze. Azole wirken primär fungistatisch; die Pilze können sich nicht mehr vermehren undsterben ab. Ergosterol kommt in der Membran menschlicher Zellen nicht vor. Deshalb wirken Azole selektiv auf Pilze.

In vitro wirkt Posaconazol gegen Dermatophyten, Hefepilze (inklusive Cryptococcus neoformans; C. glabrata und C. krusei), Schimmelpilze (Aspergillus, Fusarien, Zygomyzeten) und dimorphe Pilze (Histoplasma, Coccidioides). Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Die Zulassung basiert in erster Linie auf Daten einer klinischen Studie zur Behandlung invasiver Aspergillosen bei Patienten mit refraktärer Erkrankung oder bei Patienten, die andere Medikamente nicht vertrugen. 330 Patienten erhielten zweimal täglich 400 mg Posaconazol. Die externe Kontrolle bildete eine retrospektive Analyse von 279 zeitgleich therapierten Patienten mit ähnlichen Diagnosen. 42% der Patienten unter der Posaconazol-Therapie sprachen auf die Behandlung an (komplette oder partielle Remission), im Vergleich zu 26% in der externen Behandlungsgruppe. Die mittlere Überlebenszeit lag unter Posaconazol-Behandlung bei 164 Tagen vs. 71 Tagen für die Kontrollgruppe. Zudem konnte gezeigt werden, dass auch Patienten mit invasiven Mykosen durch Fusarium, Chromoblastomykose- und Myzetom-Erreger und durch Kokzidien (Coccidioides) erfolgreich mit Posaconazol behandelt werden können. Die Studie war nicht prospektiv, randomisiert und kontrolliert; dies sollte bei allen Vergleichen mit der externen Kontrollgruppe berücksichtigt werden. Posaconazol wird in Noxafil® als orale Suspension angeboten. Es wird zweimal täglich in einer Dosis von 400 ml zu den Mahlzeiten oder mit 240 ml eines Nahrungsergänzungsmittels eingenommen.

Posaconazol wird in der Leber teilweise glukuronidiert und zu 77% fäkal ausgeschieden (zu 66% unverändert). Biologisch aktive Metabolite entstehen nicht. Posaconazol wird zwar nicht über Cytochrom P450 abgebaut, hemmt jedoch das 3A4-Subenzym, weshalb Arzneimittelinteraktionen möglich sind. Zu etwa 14% wird Posaconazol über die Niere eliminiert. Bei Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig, bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Übelkeit. An schwerwiegenden Nebenwirkungen traten ein Anstieg der Leberenzyme, Hautausschlag und Erbrechen auf. Posaconazol darf nicht zusammen mit Ergot-Alkaloiden, CYP3A4-Substraten, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verabreicht werden.

 

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