Mirikizumab 

Therapeutische Relevanz

Eine Colitis ulcerosa ist mit Entzündungen assoziiert, die sich vom Rektum aus über das gesamte Colon erstrecken können. In der westlichen Welt leiden etwa 250 von 100.000 Menschen an dieser Erkrankung, wobei Frauen und Männer etwa gleich häufig betroffen sind und das typische Erkrankungsalter zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr liegt. Es kommt zu schubweise rezidivierenden oder chronisch aktiven Diarrhöen mit Fieber, Darmblutungen und Koliken. Häufig ist der Erkrankungsbeginn schleichend, die Colitis ulcerosa kann jedoch in schwerste bis lebensbedrohliche Verläufe münden, beispielsweise mit toxischem Megakolon. Selten werden auch Manifestationen außerhalb des Verdauungstrakts, beispielsweise an den Knochen, Gelenken und den Augen, berichtet. Als Ursache wird eine genetisch prädisponierte, überhöhte Immunreaktion gegen die Darmflora angenommen. Stress und Belastungen tragen mitunter zu einem schweren Verlauf bei und begünstigen aktive Erkrankungsschübe, allerdings wirkt das psychosomatische Geschehen nach neueren Erkenntnissen lediglich modulierend. Die Lebensqualität der Patienten ist durch bis zu 40-mal täglich auftretende zwanghafte Stuhlgänge, Stuhlinkontinenz mit Blähungen und die körperliche Schwächung aufgrund von Gewichtsabnahmen und Anämien stark beeinträchtigt. Die Behandlung der Colitis ulcerosa erfolgt zunächst mit Aminosalicylaten wie 5-Aminosalicylsäure oder Mesalazin sowie mit systemischen und topischen Corticosteroiden. Ebenso werden Immunmodulatoren wie Azathioprin, Mercaptopurin, Thioguanin und Methotrexat angewendet. Bei schweren Verläufen kommen der Januskinase-Inhibitor Tofacitinib sowie verschiedene monoklonale Antikörper zum Einsatz. Zur Verfügung stehen die gegen den Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gerichteten Substanzen Adalimumab, Golimumab und Infliximab, der IL-12/IL-23-Antikörper Ustekinumab und das speziell für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen entwickelte Vedolizumab, das an das Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin bindet. Jedoch zeigen diese Therapieoptionen nicht immer oder nicht dauerhaft eine adäquate Wirkung, sodass weiterhin ein therapeutischer Bedarf besteht. Für diese Patienten wurde nun der Interleukin-23-Antikörper Mirikizumab zugelassen. Der Wirkmechanismus der Substanz ist nicht neu. Auch Guselkumab, Risankizumab und Tildrakizumab wirken über die Inaktivierung des IL-23-Signalwegs, allerdings sind diese Wirkstoffe derzeit ausschließlich für Patienten mit Plaque-Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis vorgesehen. In den zulassungsrelevanten Studien sprach etwa ein Viertel der Behandelten auf die Mirikizumab-Induktionstherapie an. Von diesen Respondern konnte in der Erhaltungsphase bei etwa der Hälfte eine über mindestens ein Jahr anhaltende klinische Remission erreicht werden, im Vergleich zu 25 % unter Placebo-Gabe. Zur besseren Einschätzung des klinischen Nutzens von Mirikizumab sind jedoch weitere Untersuchungen zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit erforderlich. Insbesondere sollte die potenzielle Assoziation des IL-23-Antikörpers mit der verstärkten Entwicklung von Tumorerkrankungen betrachtet werden, wie sie sich im LUCENT-Studienprogramm angedeutet hat. An dieser Stelle sei zu erwähnen, dass Mirikizumab aktuell auch in klinischen Studien für den Einsatz bei Patienten mit Morbus Crohn und Plaque-Psoriasis geprüft wird.

Indikationen

Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-Behandlung unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen
 

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Interleukin-23 (IL-23) ist maßgeblich an Entzündungs- und Immunreaktionen im Rahmen der Colitis-ulcerosa-Pathogenese beteiligt. Es beeinflusst die Differenzierung, Proliferation und das Überleben bestimmter T-Zell-Subpopulationen, wie z. B. Th17- und Tc17-Zellen, sowie von unspezifischen lymphoiden Immunzellen, die wiederum proinflammatorische Effektor-Zytokine wie IL-17A, IL-17F und IL-22 produzieren. Mirikizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der spezifisch gegen Interleukin-23 gerichtet ist. Er unterbindet durch hochselektives Andocken an dessen p19-Untereinheit die Interaktion mit dem zugehörigen IL-23-Rezeptorkomplex auf bestimmten T-Zellen. Auf diese Weise werden die nachfolgenden Signal-, Aktivierungs- und Zytokin-Kaskaden unterbrochen. Es kommt zu einer reduzierten Expression von Genen des IL-23-/Th17-Signalwegs. Bei den betroffenen Patienten wird über die Hemmung der Autoimmunreaktion eine Reduktion der Entzündungsvorgänge erreicht.
 

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zu Therapiebeginn wird Mirikizumab zunächst dreimal in den Wochen 0, 4 und 8 in einer Dosis von jeweils 300 mg über mindestens 30 Minuten intravenös appliziert. Bei adäquatem therapeutischem Ansprechen ist im weiteren Verlauf ab Woche zwölf eine Erhaltungstherapie mit jeweils 200 mg Mirikizumab subkutan alle vier Wochen vorgesehen, wobei zwei Fertigspritzen bzw. -pens mit je 100 mg eingesetzt werden. Als stets zu wechselnde Applikationsorte kommen der Bauch, der Oberschenkel und die Rückseite des Oberarms infrage. Nach entsprechender Schulung kann die subkutane Gabe auch durch den Patienten selbst stattfinden. Bei nicht ausreichender Response auf die intravenöse Induktionsbehandlung sollte Mirikizumab in den Wochen 12, 16 und 20 weiterhin in einer Dosis von 300 mg intravenös appliziert werden. Wenn mit dieser erweiterten Induktionstherapie ein therapeutischer Nutzen erzielt wird, kann ab Woche 24 mit einer subkutanen Erhaltungsdosis von 200 mg Mirikizumab alle vier Wochen begonnen werden. Bei weiterhin fehlendem Ansprechen ist die Behandlung zu beenden. Falls es während der Erhaltungstherapie mit subkutanem Mirikizumab zu einem Verlust der Response kommt, ist eine Reinduktion mit drei intravenösen 300-mg-Dosen alle vier Wochen mit nachfolgendem Wechsel zur Erhaltungstherapie möglich.

Erwachsene:	Induktionstherapie:  In den Wochen 0, 4 und 8 (gegebenenfalls auch 12, 16 und 20) jeweils 300 mg Mirikizumab intravenös Erhaltungstherapie:  jeweils 200 mg alle vier Wochen subkutan
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit für die Therapie von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, für die Behandlung von Personen im Alter ab 75 Jahren liegen allerdings nur eingeschränkte Informationen vor.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Zum Einsatz von Mirikizumab bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sind keine Daten verfügbar. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass diese Erkrankungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von monoklonalen Antikörpern wie Mirikizumab haben.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Mirikizumab oder dem Vorliegen klinisch relevanter aktiver Infektionen wie z. B. aktiver Tuberkulose besteht eine Kontraindikation.
 

Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Mirikizumab kommt es häufig zu Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgien, Kopfschmerzen, Hautausschlägen und zu Reaktionen an der Injektionsstelle. Gelegentlich wird über Herpes-zoster-Infektionen, infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen sowie über erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase-Werte berichtet.
 

Wechselwirkungen

Aufgrund der Proteinstruktur und der Eliminationswege des Antikörpers Mirikizumab sind weder pharmakokinetische noch relevante pharmakodynamische Interaktionen mit anderen Arzneistoffen zu erwarten. Aus diesem Grund wurde bislang auf die Durchführung von klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen verzichtet. In Studien mit Colitis-ulcerosa-Patienten wurden bei kombinierter Anwendung von Corticosteroiden, 5-Aminosalicylsäure oder oralen Immunmodulatoren wie Azathioprin, Mercaptopurin, Thioguanin und Methotrexat keine Auffälligkeiten hinsichtlich der Sicherheit und Clearance von Mirikizumab beobachtet.
 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Falls während der Behandlung mit Mirikizumab Symptome einer klinisch relevanten chronischen oder akuten Infektion auftreten, sollten eine engmaschige Überwachung und eine effektive antiinfektive Behandlung stattfinden. Gegebenenfalls muss die Medikation bis zum Abklingen der Infektion ausgesetzt werden. Vor Behandlungsbeginn mit Mirikizumab wird zu einer Untersuchung auf eine bestehende Tuberkulose geraten. Auch während der Therapie ist auf mögliche Anzeichen einer aktiven Tuberkulose zu achten. Bei Patienten mit latenter oder aktiver Erkrankung in der Vorgeschichte, die nicht angemessen mit Antituberkulotika behandelt wurden, ist vor dem Einleiten der Behandlung mit Mirikizumab eine entsprechende Therapie in Erwägung zu ziehen. Vor dem Einsatz von Mirikizumab muss zudem geprüft werden, ob bei den Patienten alle erforderlichen Impfungen durchgeführt wurden. Gegebenenfalls können diese an dieser Stelle noch nachgeholt werden, da während der Mirikizumab-Therapie zur Sicherheit zumindest keine Lebendimpfstoffe angewendet werden sollten. Die IL-23-Antikörpertherapie ist möglicherweise mit Leberschädigungen assoziiert. Daher ist während dem Einsatz von Mirikizumab eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion angeraten. Bei einem entsprechenden Verdacht ist die Medikation zeitweise oder dauerhaft abzusetzen. Beim Auftreten schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Anwendung von Mirikizumab umgehend beendet und eine geeignete Notfall-Behandlung eingeleitet werden.
 

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Der Einsatz von Mirikizumab in der Schwangerschaft ist wegen sehr begrenzter Erfahrungen zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien ergaben zwar keine Hinweise auf schädigende Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität, doch ist bekannt, dass IgG-Antikörper nach dem ersten Trimenon die Plazentaschranke überwinden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zur Sicherheit während und bis zu zehn Wochen nach Beendigung der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit:	IgG-Antikörper wie Mirikizumab gehen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, sodass in dieser kurzen Periode ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann. Nachdem die IgG-Konzentration aber bald danach auf niedrigere Werte absinkt, erscheint die Anwendung bei entsprechendem Erfordernis während der späteren Stillzeit vertretbar.
Fertilität:	Die Wirkung von Mirikizumab auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach subkutaner Applikation von Mirikizumab werden innerhalb von zwei bis drei Tagen maximale Plasmaspiegel gemessen. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 44%. Nach intravenöser Gabe beträgt der Wert definitionsgemäß 100%.
Proteinbindung, Verteilung:	Das mittlere Verteilungsvolumen wird mit etwa 4,8 Litern angegeben, was auf eine ausschließliche Verteilung in den vaskulären Raum hindeutet. Abgesehen von der Bindung an IL-23 findet keine relevante Proteinbindung statt.
Metabolismus:	Das Immunglobulin Mirikizumab unterliegt dem physiologischen Katabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.
Exkretion:	Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 9,3 Tage.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Mirikizumab beruht auf den beiden hintereinandergeschalteten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien LUCENT-1 und LUCENT-2. Die 1162 bzw. 554 teilnehmenden Patienten litten unter einer mäßiggradigen bis schweren Colitis ulcerosa. Sie mussten auf Corticosteroide oder Immunmodulatoren wie 6-Mercaptopurin bzw. Azathioprin oder mindestens ein Biologikum (ein TNF-α-Antagonist und/oder Vedolizumab) oder Tofacitinib unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Im ersten Studienteil LUCENT-1 erfolgte alle vier Wochen eine intravenöse Induktionstherapie mit jeweils 300 mg Mirikizumab oder eine Placebo-Infusion. Nach zwölf Wochen lag der Anteil an Teilnehmern mit klinischer Remission, basierend auf dem modifizierten Mayo-Score (MMS), mit 24% in der Verum-Gruppe signifikant höher als mit 13% in der Placebo-Gruppe (p < 0,001). Die Patienten mit einer therapeutischen Response wurden im Rahmen von LUCENT-2 nach erneuter Randomisierung alle vier Wochen mit 200 mg subkutanem Mirikizumab oder Placebo weiterbehandelt. Nach 40 Wochen erreichten 50% der Teilnehmer unter dem IL-23-Antikörper eine klinische Remission, im Vergleich zu 25% unter Placebo-Gabe (p < 0,001), sodass auch für die Erhaltungsphase eine signifikante Überlegenheit für Mirikizumab bestand. Im Verum-Arm wurden häufiger Nebenwirkungen wie Nasopharyngitis und Arthralgien beobachtet. Bei 15 Patienten wurden unter Mirikizumab opportunistische Infektionen berichtet, sechs davon waren Herpes-zoster-Infektionen. Bei acht Teilnehmern trat eine Krebserkrankung auf, wobei es sich in drei Fällen um ein kolorektales Karzinom handelte. Nach Anwendung von Placebo wurde lediglich eine Herpes-zoster-Infektion gemeldet, bei keinem der Teilnehmer im Placebo-Arm kam es zu einer Tumorentwicklung.
 

Wirtschaftliche Aspekte

Aufgrund einer fehlenden Alternative bei den ansonsten austherapierten Patienten erscheint der Preis der Medikation angemessen.
 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Omvoh^®, Stand Mai 2023}

_{[2] D’Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, Irving PM et al. Mirikizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2023;388(26):2444-2455}

_{[3] EPAR summary for the public. Omvoh^® Mirikizumab. EMA/175782/2023; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}