Ivosidenib

Therapeutische Relevanz

Die akute myeloische Leukämie ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems, die in erster Linie bei Erwachsenen über 60 Jahre auftritt und ohne effektive Behandlung meist tödlich verläuft. In Deutschland liegt die altersunabhängige Inzidenz bei jährlich etwa drei bis vier Fällen pro 100.000 Einwohner. Die AML wird durch eine Reihe sehr unterschiedlicher zytogenetischer Veränderungen ausgelöst, die meist den hochproliferativen Progenitor-Pool mit CD34⁺/CD38⁺-Zellen, seltener den Stammzellpool, betreffen. Die zugrunde liegenden spezifischen genetischen Defekte bieten vermehrt die Grundlage für neue Therapieoptionen. So liegt bei etwa jedem zehnten AML-Patienten eine Mutation des Enzyms Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) vor, die letztlich zu einer verstärkten Bildung des tumorbegünstigenden Metaboliten 2-Hydroxyglutarat führt. Auch im Citratzyklus von etwa 20% der Patienten mit intrahepatischen Gallengangskarzinomen liegt eine veränderte Isocitrat-Dehydrogenase 1 vor, sodass sich das Enzym auch bei diesen Betroffenen als Target anbietet. Für beide Indikationen wurde nun der Isocitrat-Dehydrogenase-1-Inhibitor Ivosidenib zugelassen, der die enzymatische Aktivität von IDH1 mit einer Punktmutation an der Position R132 hemmt. In den beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien konnte bei AML-Patienten durch Ivosidenib und Azacitidin gegenüber der Azacitidin-Monotherapie eine signifikante Verlängerung der ereignisfreien Überlebenszeit erreicht werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit war unter dem Inhibitor der Isocitrat-Dehydrogenase 1 mit 24 vs. 8 Monaten verdreifacht. Ähnliches wurde auch bei Patienten mit Gallengangskarzinom nachgewiesen, allerdings war der absolute Gewinn an Lebenszeit mit Medianwerten von 10 vs. 8 Monaten bei den bereits stärker vorbehandelten Patienten mit ohnehin schlechter Prognose nicht so deutlich. Aufgrund seiner völlig innovativen Wirkweise wird Ivosidenib zumindest in Europa als First-in-Class-Therapeutikum bezeichnet. In den USA ist mit Olutasidenib allerdings seit Ende 2022 bereits ein IDH1-Inhibitor für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie auf dem Markt eingeführt worden. Man geht davon aus, dass Ivosidenib die beschleunigte Zellteilung auch bei anderen Tumorformen hemmen und damit zu einem therapeutischen Nutzen führen kann. Aktuell wird der IDH1-Inhibitor bei Patienten mit Pankreas- oder Adenokarzinomen sowie bei anderen soliden oder hämatologischen Malignomen geprüft. Von besonderem Interesse könnte der Einsatz von Ivosidenib bei verschiedenen Hirntumoren wie primären astrozytären, oligodendroglialen und oligoastrozytären Tumoren sowie sekundären Glioblastomen sein, da hier der Anteil an Patienten mit IDH1/2-Mutation bei mehr als 70% liegt.

Chemische Struktur

Indikationen

Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer Isocitrat-Dehydrogenase-1(IDH1)-R132-Mutation, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind, in Kombination mit Azacitidin; Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation, die zuvor bereits mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt worden sind, als Monotherapeutikum
 

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Die Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) ist ein NAD⁺- oder NADP⁺-abhängiges Schlüsselenzym des Citratzyklus, das die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu α-Ketoglutarat katalysiert. Bestimmte hämatologische und nicht hämatologische Tumorerkrankungen wie die akute myeloische Leukämie, verschiedene Hirntumoren und Gallengangskarzinome sind mit mutierten IDH-Formen assoziiert. Bei den betroffenen Zellen wird Isocitrat zunächst in α-Ketoglutarat umgewandelt, dann aber vermehrt zu 2-Hydroxyglutarat reduziert. Dieses stimuliert die Methylierung bestimmter DNA-Abschnitte, beschleunigt die Zellteilung, blockiert die zelluläre Differenzierung und fördert so die Tumorentstehung. Weiterhin werden DNA-Reparaturmechanismen gehemmt. Der Wirkstoff Ivosidenib ist ein Inhibitor des mutierten Isoenzyms IDH1. Bei Patienten mit hämatologischen Malignomen und Cholangiokarzinomen bewirkt die Medikation, dass die Spiegel von tumorförderndem 2-Hydroxyglutarat im Plasma und im Knochenmark auf nahezu physiologische Werte reduziert werden.
 

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ivosidenib wird in einer Dosis von einmal täglich 500 mg eingenommen, wobei zwei Stunden vor und bis zu einer Stunde nach der Applikation nichts gegessen werden sollte. Wenn die gleichzeitige Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Dosis auf einmal täglich 250 mg zu reduzieren. Ausgelassene Applikationen sollen so bald wie möglich innerhalb von zwölf Stunden nachgeholt werden, eine Anwendung von zwei Dosen im Intervall von zwölf Stunden muss jedoch unterbleiben. Bei AML-Patienten erfolgt die Therapie mit dem Kombinationspartner Azacitidin. Die Behandlung kann bei beiden Indikationen so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist bzw. bis die Behandlung nicht mehr vertragen wird. Bei akuter myeloischer Leukämie ist eine Anwendung über mindestens sechs 28-Tages-Zyklen anzustreben. Beim Auftreten von schweren Nebenwirkungen wie Differenzierungssyndromen, Leukozytosen oder QT-Zeit-Verlängerungen kann eine zeitweise oder dauerhafte Unterbrechung der Ivosidenib-Therapie erwogen werden. Die im Einzelfall empfohlenen Maßnahmen sind der Fachinformation von Tibsovo^® zu entnehmen.

Erwachsene:	einmal täglich 500 mg Ivosidenib
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, für Patienten ab 85 Jahren sind allerdings noch keine Daten verfügbar.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Aufgrund fehlender Erfahrungen muss die Behandlung von Patienten mit schwerer Nieren- und mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz unter besonders engmaschiger Überwachung erfolgen.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Ivosidenib, gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A4-Induktoren oder dem P-gp-Substrat Dabigatran, angeborenem Long-QT-Syndrom, plötzlichem Tod oder polymorpher ventrikulärer Arrhythmie in der Familienanamnese sowie bei Vorliegen eines QT-Intervalls von mehr als 500 ms, unabhängig von der Korrekturmethode, besteht eine Kontraindikation. Liegt die QTc-Intervall-Verlängerung zwischen 480 ms und 500 ms, darf die Behandlung mit Ivosidenib nur ausnahmsweise und nur unter engmaschiger Überwachung stattfinden.
 

Nebenwirkungen

Bei alleiniger Anwendung von Ivosidenib kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Anämie, vermindertem Appetit, peripheren Neuropathien, Kopfschmerzen, Aszites, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Hautausschlägen, Ermüdung sowie zu erhöhten Aspartat-Aminotransferase- und Bilirubin-Werten. Häufig wurden cholestatische Gelbsucht, Stürze, QT-Zeit-Verlängerungen im Elektrokardiogramm, reduzierte Leukozyten- und Thrombozytenzahlen sowie erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte berichtet. In Kombination mit Azacitidin muss bei AML-Patienten zudem mit Differenzierungssyndromen, Leukozytose, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, oropharyngealen Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgien und Rückenschmerzen gerechnet werden.
 

Wechselwirkungen

CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin oder Johanniskraut beschleunigen die Biotransformation von Ivosidenib und führen zu einer Einschränkung von dessen Wirkung. Für die Kombination mit starken Induktoren besteht daher eine Kontraindikation. Moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika bewirken dagegen eine Verlangsamung der Ivosidenib-Metabolisierung. Als Folge muss mit einer verstärkten Wirkung und Toxizität, beispielsweise einer klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls, gerechnet werden. Entsprechende Kombinationen sind zu vermeiden, auch der gleichzeitige Genuss von Grapefruit. Anderenfalls sind eine Dosisreduktion von Ivosidenib und eine engmaschige Überwachung hinsichtlich potenzieller Nebenwirkungen angeraten. Auch bei kombinierter Anwendung von Substanzen, die wie Klasse-IA- oder -III-Antiarrhythmika, Makrolid-Antibiotika oder bestimmte Antipsychotika ebenfalls das QT-Intervall verlängern, ist besondere Vorsicht geboten. Zusammen mit Ivosidenib besteht die Gefahr schwerer Torsades-de-pointes-Arrhythmien. Ivosidenib hemmt den Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und hat zudem das Potenzial, P-gp zu induzieren. Bei entsprechenden Substraten wie Digoxin oder Dabigatran kann es daher zu nicht absehbaren Veränderungen der Plasmakonzentrationen kommen. Die gleichzeitige Anwendung des Antikoagulans Dabigatran ist aus diesem Grund kontraindiziert. Auch bei der kombinierten Verabreichung von Substraten des Organo-Anion-Transporters 3 (OAT3) sowie des organische Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 und 1B3 (OATP1B1/3) wie Furosemid, Benzylpenicillin oder verschiedenen Statinen ist Vorsicht geboten, da Ivosidenib diese Transporter inhibiert und es somit zu einer verlangsamten Ausschleusung dieser Substanzen kommt. Ivosidenib induziert zudem die Enzyme CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und evtl. auch CYP2C19. Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie beispielsweise Ciclosporin, Cyclophosphamid, Everolimus, Fentanyl, Methadon oder Paclitaxel dürfen daher allenfalls unter engmaschiger Überwachung gemeinsam mit Ivosidenib eingesetzt werden, da die Gefahr eines Wirkverlusts besteht. Dasselbe gilt für Substrate von Glucuronyl-Transferasen wie Lamotrigin oder Raltegravir, weil Ivosidenib auch diese Biotransformationsenzyme induziert.
 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Vor Therapiebeginn mit Ivosidenib muss bei den Patienten durch einen geeigneten diagnostischen Test eine IDH1-R132-Mutation nachgewiesen werden. Wegen des erhöhten Risikos von Herzrhythmusstörungen ist vor Beginn und während der Behandlung eine besonders engmaschige Überwachung des EKG und der Elektrolytwerte, insbesondere von Kalium- und Magnesium-Spiegeln, erforderlich. Auf erste Anzeichen von Arrhythmien wie Herzklopfen, Schwindel und Synkopen ist zu achten. Falls ein anormales QT-Intervall festgestellt wird, sollten umgehend entsprechende Gegenmaßnahmen eingeleitet werden. Ggf. ist ein zeitweiser oder dauerhafter Abbruch der Ivosidenib-Therapie zu erwägen. Ebenfalls bereits vor Therapiebeginn mit Ivosidenib und im Verlauf der Behandlung müssen bei AML-Patienten das komplette Blutbild und die Blutchemie kontrolliert werden. Vor allem in der ersten Phase sind die Intervalle besonders kurz zu wählen, da die Gefahr eines potenziell lebensbedrohlichen Differenzierungssyndroms mit rascher Proliferation und Differenzierung von myeloischen Zellen besteht. Entsprechende Symptome können nichtinfektiöse Leukozytose, periphere Ödeme, Pyrexie, Dyspnoe, Pleuraergüsse, Hypotonie, Hypoxie, Lungenödeme, Pneumonie, Perikardergüsse, Hautausschläge, Hyperhydratation, Tumorlyse-Syndrome und erhöhte Kreatinin-Werte sein. Neben dem (zeitweisen) Aussetzen der Ivosidenib-Applikation erfolgt als Gegenmaßnahme die Gabe von systemischen Corticosteroiden und Hydroxycarbamid. Falls die Anwendung des OAT3-Substrats Furosemid zur Behandlung des Differenzierungssyndroms indiziert ist, muss besonders engmaschig bezüglich Elektrolytstörungen und QT-Intervall-Verlängerungen überwacht werden.
 

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Aufgrund sehr begrenzter klinischer Daten sollte die Anwendung von Ivosidenib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, vermieden werden. Tierexperimente haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens einen Monat nach Beendigung der Ivosidenib-Therapie eine effektive Kontrazeptionsmethode anwenden. Hierbei ist zu beachten, dass Ivosidenib die systemische Konzentration von hormonellen Verhütungsmitteln vermindern kann. Daher wird der zusätzliche Einsatz einer Barrieremethode empfohlen.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob Ivosidenib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen während und für mindestens einen Monat nach der letzten Ivosidenib-Dosis unterbleiben.
Fertilität:	Derzeit liegen keine präklinischen oder klinischen Daten über die Auswirkungen von Ivosidenib auf die Fertilität vor. In einer 28-tägigen Toxizitätsstudie kam es bei wiederholter Gabe zu unerwünschten Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach peroraler Gabe werden innerhalb von etwa zwei Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit von Ivosidenib gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 25% erhöht.
Proteinbindung, Verteilung:	Das Verteilungsvolumen wird mit etwa 3 l/kg Körpergewicht angegeben. Die Plasmaproteinbindung wurde noch nicht bestimmt.
Metabolismus:	Die Biotransformation von Ivosidenib erfolgt überwiegend oxidativ durch CYP3A4. In geringem Maße finden auch N-Dealkylierungen und Hydrolysen statt.
Exkretion:	Etwa 77% einer peroralen Ivosidenib-Einzeldosis gehen in die Fäzes über, 67% in Form der Muttersubstanz. Ungefähr 17% werden im Urin wiedergefunden, 10% in unveränderter Form. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 100 bis 130 Stunden.

Zulassungsrelevante Studien

Akute myeloische Leukämie
Die Zulassung von Ivosidenib für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie beruht auf einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie an 146 nicht vorbehandelten Patienten mit IGH1-Mutation. Die Teilnehmer der Verum-Gruppe erhielten den IDH1-Inhibitor in Kombination mit Azacitidin, in der Placebo-Gruppe wurde Azacitidin allein verabreicht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Eintreten einer Erkrankungsprogression, das Wiederauftreten der malignen Erkrankung oder der Tod des Patienten. Unter Ivosidenib-Therapie wurde innerhalb einer medianen Beobachtungszeit von etwa zwölf Monaten ein solches Ereignis bei 64% der Teilnehmer beobachtet, im Vergleich zu 84% unter Placebo. Die entsprechenden Werte für die mediane Gesamtüberlebenszeit betrugen 24 bzw. acht Monate (p < 0,001). Die Inzidenzen für schwere Nebenwirkungen lagen bei 28 vs. 34% für febrile Neutropenie und 27 vs. 16% für Neutropenie. 28% der Teilnehmer aus der Verum-Gruppe entwickelten ein Differenzierungssyndrom, im Placebo-Arm mit alleiniger Azacitidin-Gabe waren es 8%.

Cholangiokarzinom
Der Nutzen von Ivosidenib für bereits vorbehandelte erwachsene Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom und IDH1-Mutation wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ClarIDHy mit 187 Patienten geprüft. In der Gruppe unter dem IDH1-Inhibitor betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,7 Monate und die Gesamtüberlebenszeit 10,3 Monate. Die entsprechenden Werte für die Teilnehmer der Placebo-Gruppe lagen bei 1,4 und 7,5 Monaten. Unter der Behandlung mit Ivosidenib kam es bei 52% der Patienten zu einer Verschlechterung der Tumorerkrankung, 10% verstarben. Im Placebo-Arm war dies bei 72 bzw. 10% der Patienten der Fall. Durch die Behandlung mit Ivosidenib wurde keine Verschlechterung der Lebensqualität verzeichnet.

Wirtschaftliche Aspekte

Aufgrund der sehr begrenzten therapeutischen Alternativen erscheint der Preis der Medikation angemessen.
 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Tibsovo^®, Stand Mai 2023}

_{[2] Montesinos P, Recher C, Vives S, Zarzycka E et al. Ivosidenib and azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2022; 386:1519-1531}

_{[3] Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, Kelley RK et al. Final overall survival efficacy results of ivosidenib for patients with advanced cholangiocarcinoma with IDH1 mutation: the phase 3 randomized clinical ClarIDHy trial. JAMA Oncol 2021;7(11):1669-1677}

_{[4] EPAR summary for the public. Tibsovo^® Ivosidenib. EMA/100392/2023; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}