Glofitamab

Therapeutische Relevanz

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, ein Tumor der B-Lymphozyten, ist das am häufigsten vorkommende Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen. Von 100.000 Menschen erkranken jährlich etwa sieben bis acht Personen, wobei der Häufigkeitsgipfel bei etwa 70 Jahren liegt. Als Standardbehandlung gilt eine Immun-Polychemo-Therapie aus dem CD20-Antikörper Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison. Für DLBCL-Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer Erkrankung stehen zudem seit 2018 CAR-T-Zell-Therapeutika zur Verfügung. Hierbei handelt es sich um nur einmalig zu applizierende, personalisierte Gentherapien mit Ansprechraten von bis zu 80%, die über längere Zeit im Organismus verbleiben und deren Wirkung auf einer zielgerichteten Zytotoxizität gegen B-Zellen basiert. Aber auch bei diesen aufwendig hergestellten und sehr teuren Behandlungsoptionen kommt es in mehr als 60% der Fälle zu Rezidiv-Entwicklungen, sodass weiterhin therapeutischer Bedarf besteht. Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und damit sehr schlechter Prognose bedeutet nun der bispezifische CD20/CD3-Antikörper Glofitamab eine neue Hoffnung. In der zulassungsrelevanten Studie erwies sich der Wirkstoff bei den stark vorbehandelten Teilnehmern als sehr effektiv. Bei 50% der Studienteilnehmer kam es zu einem Ansprechen auf die Behandlung, 35% erreichten eine vollständige Response, die bei 75% dieser Gruppe über mindestens ein Jahr anhielt. Sogar Patienten mit vorangegangener CAR-T-Zell-Therapie profitierten von der neuen Behandlungsoption. Das Wirkprinzip von Glofitamab ist allerdings nicht innovativ. Auch die Wirkung der bidirektionalen Antikörper Blinatumomab und Mosunetuzumab beruht auf einer Umlenkung der T-Zell-Zytotoxizität durch die Bildung einer immunologischen Synapse über das CD3-Oberflächenprotein. Als Bindungsanker auf den B-Zellen dienen entweder CD19 oder ebenfalls CD20. Direkt vergleichende Untersuchungen mit Glofitamab liegen nicht vor, zumal die Wirkstoffe für andere B-Zell-Malignitäten wie akute lymphatische Leukämie (ALL) oder follikuläres Lymphom erprobt sind. Zur besseren Einschätzung des therapeutischen Nutzens von Glofitamab bleiben die Ergebnisse von doppelt verblindeten Head-to-Head-Vergleichen mit anderen DLBCL-Therapieoptionen abzuwarten. Auch wird die Substanz aktuell für den Einsatz bei verschiedenen anderen B-Zell-Lymphomen geprüft.

Indikationen

Monotherapeutikum für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Behandlungslinien
 

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom führt zu einer raschen Vermehrung und Ansammlung von maligne entarteten B-Lymphozyten in lymphatischen Organen und damit zu einer Vergrößerung von Lymphknoten und Milz. Der IgG1-Antikörper Glofitamab besitzt drei Antigen-bindende Domänen, wovon zwei gegen das transmembranäre Phosphoprotein CD20 auf B-Zellen gerichtet sind. Die andere Domäne bindet an den auf polyklonalen T-Lymphozyten vorkommenden CD3-Rezeptor. Durch die Verbindung der drei Elemente – B-Zellen, Glofitamab und polyklonale T-Zellen – nähern sich maligne B-Zellen und zytotoxische T-Zellen an, und es bildet sich eine immunologische Synapse. Als Folge werden die gebundenen T-Zellen unabhängig von deren ursprünglicher Spezifität aktiviert und deren zytotoxische Wirkung unmittelbar auf CD20-positive B-Zellen umgeleitet. Es kommt zur Freisetzung von Perforinen und Granzymen. Die zytolytisch wirkenden Perforine erzeugen Poren in der Membran von Zielzellen, durch welche die Serinproteasen Granzyme eindringen und Apoptose auslösen. Auf diese Weise ist über die T-Zell-Aktivierung eine gezielte Zerstörung von CD20-positiven Tumorzellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms möglich. Allerdings werden neben den bei Lymphom-Patienten in großer Menge vorliegenden Leukämiezellen auch nicht maligne B-Zellen angegriffen. Um die zirkulierenden und lymphoiden CD20-positiven B-Zellen bereits vor der eigentlichen Glofitamab-Therapie zu verringern und damit die Effektivität der Behandlung zu steigern, erfolgt in der Regel eine Vorbehandlung mit dem CD20-Antikörper Obinutuzumab.
 

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nach Vorbehandlung mit Obinutuzumab erfolgt die intravenöse Behandlung mit Glofitamab im Rahmen von 21-tägigen Zyklen. Zur Vermeidung eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms wird einschleichend dosiert, beginnend mit 2,5 mg Glofitamab an Tag 8 und 10 mg an Tag 15 des ersten Zyklus. Vor der Infusion von Glofitamab sollten die Patienten eine Prämedikation aus intravenösen Corticosteroiden und Antihistaminika sowie Antipyretika erhalten und gut mit Flüssigkeit versorgt werden. Ab dem zweiten Zyklus wird jeweils am ersten Tag die Zieldosis von 30 mg gegeben. Dosisreduktionen werden nicht empfohlen. Bei Behandlungspausen, beispielsweise aufgrund von Unverträglichkeiten, müssen die Obinutuzumab-Vorbehandlung und die Dosistitration erneut durchgeführt werden. Während und in den Stunden nach den ersten Infusionen sollte eine engmaschige Überwachung auf ein potenzielles Zytokin-Freisetzungs-Syndrom mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Hypotonie, Tachykardie oder Dyspnoe stattfinden. Gegebenenfalls ist, neben einer unterstützenden Behandlung, die Applikation von Corticosteroiden oder dem Interleukin-6 Rezeptor-Antikörper Tocilizumab zu erwägen. Die Glofitamab-Therapie sollte über zwölf Zyklen fortgeführt werden, sofern es nicht zuvor zu einer Erkrankungsprogression oder zu einer nicht beherrschbaren Toxizität kommt.

Erwachsene:	2,5 mg Glofitamab an Tag 8 und 10 mg an Tag 15 des ersten 21-Tages-Zyklus, danach jeweils 30 mg an Tag 1 der weiteren elf Zyklen
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit von Glofitamab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden noch nicht ermittelt.
Ältere Patienten:	Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Bei leichter Leber- oder leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leber- bzw. schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Glofitamab besteht eine Kontraindikation.
 

Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Glofitamab kommt es sehr häufig zu Virusinfektionen, Schüben der Tumorerkrankung (Flares), Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Zytokin-Freisetzungs-Syndromen, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypolkalzämie, Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlägen und Pyrexie. Häufig wird über bakterielle Infektionen, Infektionen der oberen oder unteren Atemwege, Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektionen, Pilzinfektionen, Lymphopenie, febrile Neutropenie, Hyponatriämie, Tumorlyse-Syndrome, Verwirrtheitszustände, Somnolenz, Tremor, gastrointestinale Blutungen, Erbrechen sowie über erhöhte Alanin-Aminotransferase-, Aspartat-Aminotransferase-, Alkalische-Phosphatase-, Gamma-Glutamyltransferase-, Bilirubin- und andere Leberenzym-Werte berichtet. Gelegentlich tritt eine Myelitis auf.
 

Wechselwirkungen

Da die Clearance von Glofitamab ohne Beteiligung von CYP450-Isoenzymen, anderen spezifischen Biotransformationsenzymen oder Effluxpumpen erfolgt und auch keine klassische Bindung an Plasmaproteine stattfindet, sind pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneistoffen sehr unwahrscheinlich. Wegen der hohen Affinität zu den Zielstrukturen CD20 und CD3 ist auch nicht davon auszugehen, dass Glofitamab Arzneimittel metabolisierende Enzyme verändert. Klinisch relevante pharmakodynamische Wechselwirkungen sind aufgrund der hohen Wirkspezifität ebenfalls nicht zu erwarten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit attenuierten und nicht-attenuierten Lebendimpfstoffen liegen keine Daten vor. Möglicherweise ist die angestrebte Immunantwort unter der Glofitamab-assoziierten B-Zell-Depletion beeinträchtigt. Daher wird während der Antikörpertherapie von einer solchen Impfung abgeraten. Durch die Behandlung mit Glofitamab ist mit einem vorübergehenden Anstieg von Zytokin-Spiegeln zu rechnen, der eine Hemmung von CYP450-Enzymen bewirkt. Als Folge kann die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig applizierten CYP450-Substraten erhöht sein. Bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite und individueller Dosisanpassung wie z.B. Vitamin-K-Antagonisten, Carbamazepin, Ciclosporin oder Theophyllin ist daher bei Beginn oder dem Absetzen einer Glofitamab-Therapie eine engmaschige Überwachung erforderlich. Gegebenenfalls ist die Dosis der Begleitmedikamente anzupassen.
 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die Anwendung von Glofitamab ist mit schwerwiegenden, teilweise tödlich verlaufenden Infektionen wie Pneumonie oder Sepsis assoziiert. Bei Patienten mit Immunsuppression, rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sowie Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponieren, ist daher besondere Vorsicht geboten. Im Falle einer Infektion oder febrilen Neutropenie ist umgehend gemäß den aktuellen Richtlinien zu behandeln. Ein zeitweises Absetzen der Glofitamab-Therapie kann erforderlich sein. Unter der Behandlung mit dem CD20/CD3-Antikörper muss mit Schüben der Tumorerkrankung mit lokalisierten Schmerzen, Entzündungen und Schwellungen gerechnet werden. Ursache für diese Tumor-Flares ist wahrscheinlich der Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde. Eine besondere Gefahr geht von großen Tumoren aus, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege oder anderer lebenswichtiger Organe befinden. Vor allem bei Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren sowie bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es als Folge der Glofitamab-Therapie zu einem Tumorlyse-Syndrom kommen. Gefährdete Personen sollten daher neben einer angemessenen Hydratisierung eine prophylaktische urikostatische Therapie mit Allopurinol oder das Urikolytikum Rasburicase erhalten.
 

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Die Anwendung von Glofitamab wird bei schwangeren Frauen und nicht verhütenden Patientinnen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. Es liegen keine klinischen und nur sehr begrenzte präklinische Daten vor. Allerdings ist bekannt, dass Immunglobuline die Plazentaschranke überwinden, sodass beim Fötus mit hoher Wahrscheinlichkeit eine B-Zell-Depletion ausgelöst wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher während und bis zu zwei Monate nach Ende der Glofitamab-Therapie eine äußerst zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob Glofitamab in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die Milchproduktion aufweist. Bekanntermaßen sind jedoch IgG-Antikörper vor allem in der ersten Zeit nach der Geburt in der Muttermilch nachweisbar. Daher sollte das Stillen während und bis zu mindestens zwei Monate nach Absetzen der Glofitamab-Behandlung unterbleiben.
Fertilität:	Es liegen keine präklinischen und klinischen Untersuchungen zur Beeinflussung der Fertilität durch Glofitamab vor.

Pharmakokinetik

Resorption:	Glofitamab wird intravenös verabreicht, daher beträgt die Bioverfügbarkeit 100%.
Proteinbindung, Verteilung:	Das Verteilungsvolumen des Antikörpers liegt bei 5,5 Litern. Abgesehen von der Bindung an CD20 und CD3 findet keine relevante Proteinbindung statt.
Metabolismus:	Glofitamab unterliegt dem physiologischen Protein-Katabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.
Exkretion:	Die Eliminationshalbwertszeit wird auf etwa sieben Tage geschätzt.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Glofitamab beruht auf einer einarmigen Phase-II-Studie mit insgesamt 108 erwachsenen Patienten mit DLBCL oder ähnlichen Lymphomen, deren Erkrankung auf mindestens zwei Vorbehandlungen nicht (mehr) angesprochen hatte [2]. Bei allen Patienten war zuvor eine monoklonale Anti-CD20-Antikörpertherapie durchgeführt worden. Etwa 35% hatten eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten, etwa 17% eine autologe Stammzelltransplantation. Nach Vorbehandlung mit Obinutuzumab und Applikation von bis zu zwölf Behandlungszyklen (Medianwert fünf) wurde bei 35% der Teilnehmer ein vollständiges Ansprechen mit völligem Verschwinden der Tumorzeichen erreicht. Die Gesamtansprechrate betrug 50%. Die Response erfolgte im Median 42 Tage nach Therapiebeginn und hielt bei 75% der Patienten mit komplettem Ansprechen über mindestens zwölf Monate an. Der Behandlungserfolg mit Glofitamab war unabhängig davon, ob die Studienteilnehmer zuvor eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten. Neun Prozent der Teilnehmer beendeten die Glofitamab-Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen. Bei 63% der Patienten wurde ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom berichtet. Mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer erlitt eine unerwünschte Wirkung vom Grad 3 oder 4.

Wirtschaftliche Aspekte

Aufgrund einer fehlenden Alternative erscheint der Preis der Medikation angemessen.
 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Columvi^®, Stand Juli 2023}

_{[2] Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, Bachy E et al. Glofitamab for relapsed or refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;387(24):2220-2231}

_{[3] EPAR summary for the public. Columvi® Glofitamab. EMA/249919/2023; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}