Pegunigalsidase alfa

Therapeutische Relevanz

Morbus Fabry ist eine genetisch bedingte und lebensverkürzende lysosomale Speicherkrankheit, wobei Männer tendenziell früher und schwerer erkranken. Die Prävalenz soll bei 1:40.000 Lebendgeburten liegen, allerdings geht man von einer hohen Dunkelziffer aus. Ursache ist ein Defekt des Enzyms α-Galaktosidase A, der in verschiedenen Organen zu einer intrazellulären Akkumulation von Sphingolipiden wie Globotriaosylceramid führt. Bereits im Kindesalter treten erste Symptome wie Proteinurie, Herzfrequenzabweichungen, allgemeine Schmerzen, Hitze- oder Kälteintoleranz, gastrointestinale Beschwerden, Augenveränderungen mit Visuseinschränkungen sowie Schwindel, Tinnitus und Hörstürze auf. Unbehandelt kommt es zu signifikanten Beeinträchtigungen der Lebensqualität, viele Betroffene versterben bereits im mittleren Lebensalter an Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Nierenversagen. Mit der Einführung der rekombinant hergestellten Enzymersatztherapeutika Agalsidase alfa oder beta ist seit mehr als 20 Jahren eine kausale Behandlung möglich. Inwiefern die 2023 eingeführte Pegunigalsidase alfa einen weiteren therapeutischen Fortschritt bedeutet, ist derzeit offen. In der zulassungsrelevanten Studie war kein klarer Nichtunterlegenheitsnachweis gegenüber dem Standardtherapeutikum Agalsidase beta möglich. Beide Zubereitungen müssen alle zwei Wochen intravenös verabreicht werden und bewirken eine ähnlich gute Stabilisierung der Nierenfunktion. Für Pegunigalsidase alfa deutet sich lediglich eine etwas bessere Verträglichkeit an, auch in Bezug auf die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern und die Ablagerung von Immunkomplexen. Die Ergebnisse bereits laufender längerfristiger Studien, bei denen Pegunigalsidase alfa teilweise nicht alle zwei, sondern nur alle vier Wochen, dafür aber in einer höheren Dosierung, verabreicht wird, bleiben abzuwarten. Man erhofft sich unter anderem Erkenntnisse zur Beeinflussung der Fabry-assoziierten Morbidität und Mortalität. Von noch größerem Interesse wäre ein Head-to-Head-Vergleich von Pegunigalsidase alfa mit dem weiteren Fabry-Therapeutikum Migalastat (Galafold™). Diese sehr effektive und gut verträgliche Substanz kann peroral verabreicht werden. Den Patienten wird somit bei ähnlich guter Wirksamkeit die lebenslange Infusion der Enzymersatztherapeutika erspart. Der Wirkmechanismus des Chaperons Migalastat zielt auf eine Konfigurationsveränderung der aufgrund einer Mutation falsch gefalteten α-Galaktosidase-A-Moleküle. Als Folge wird das Enzym nicht mehr vom Immunsystem aussortiert, sondern kann an seinen Bestimmungsort gelangen und dort seine Wirkung ausüben.

Indikationen

langfristige Enzymersatztherapie bei erwachsenen Patienten mit bestätigter Morbus-Fabry-Diagnose (Mangel an α-Galaktosidase A)
 

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Das Enzym α-Galaktosidase A (α-Gal A) ist für den Abbau des Glycosphingolipids Globotriaosylceramid (Gb3 oder GL-3) im Körper verantwortlich. Bei der lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Fabry kommt es aufgrund einer X-chromosomal rezessiv vererbten Mutation des zugehörigen GLA-Gens zu einem Mangel an funktionsfähiger α-Galaktosidase A. Die falsch gefalteten Enzymvarianten werden im endoplasmatischen Retikulum ausgesondert und dem Proteasom zum Abbau zugeführt. Als Folge reichert sich das Substrat Globotriaosylceramid in den Zellen verschiedener Organe wie Niere, Herz und Gehirn an und stört deren Funktion. Die Erkrankung betrifft sowohl Männer als auch Frauen und führt zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität. Seit Oktober 2023 ist nun mit Pegunigalsidase alfa eine pegylierte rekombinante Form der humanen α-Galaktosidase A als Enzymersatztherapeutikum verfügbar. Wie beim genuinen Enzym wird die Hydrolyse der endständigen α-Galaktosylgruppen von Oligosacchariden und Polysacchariden im Lysosom katalysiert und als Folge die Anreicherung von Globotriaosylceramid und anderen Sphingolipiden verringert.
 

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Pegunigalsidase alfa wird normalerweise alle zwei Wochen in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht durch einen 0,2-μm-Inlinefilter intravenös infundiert. Insbesondere bei bislang unbehandelten oder für schwere Überempfindlichkeitsreaktionen prädisponierten Patienten ist vor der Verabreichung eine Prämedikation mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden angeraten. Patienten, die von einer Behandlung mit dem weiteren Enzymersatztherapeutikum Agalsidase alfa oder beta wechseln, sollten diese Vorbehandlung in den ersten drei Therapiemonaten mit der neuen Medikation beibehalten und dann schrittweise absetzen. Sofern der Patient medizinisch stabil ist, die Pegunigalsidase-alfa-Infusionen gut verträgt und über mehrere Monate keine mittelschweren oder schweren infusionsbedingten Reaktionen auftreten, kann entsprechend den ärztlichen Anweisungen eine Heiminfusion durch medizinisches Fachpersonal erwogen werden.

Erwachsene:	alle zwei Wochen 1 mg/kg Körpergewicht intravenös
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit des Enzymersatzpräparats für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Zum Einsatz von Pegunigalsidase alfa bei Patienten ab 65 Jahren liegen keine Erfahrungen vor. Derzeit geht man jedoch davon aus, dass ältere Personen mit der gleichen Dosis wie andere Erwachsene behandelt werden können.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Pegunigalsidase alfa besteht eine Kontraindikation.
 

Nebenwirkungen

Während der Anwendung von Pegunigalsidase alfa kommt es häufig zu Überempfindlichkeitsreaktionen, Typ-1-Allergien, Agitiertheit, Parästhesien, Schwindelgefühlen, Kopfschmerzen, Vertigo, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Hautausschlägen, Erythemen, Pruritus, Arthralgie, Schmerzen des Brustkorbs sowie des Muskel- und Skelettsystems, allgemeinen Schmerzen, Asthenie, Schüttelfrost, supraventrikulären Extrasystolen und infusionsbedingten Reaktionen. Gelegentlich wird über Schlaflosigkeit, Syndrom der ruhelosen Beine (Restless-Legs-Syndrom), periphere Neuropathien, Neuralgien, Brennen, Tremor, Flush, Hypotonie, Hypertonie, Lymphödeme, Dyspnoe, Bronchospasmus, Rachenreizungen, verstopfte Nase, Niesen, gastroösophageale Refluxerkrankungen, Gastritis, Dyspepsie, Flatulenz, Hypohidrose, chronische Nierenerkrankungen, Proteinurie, membranoproliferative Glomerulonephritis, Brustwarzenschmerzen, Ödeme, erhöhte Körpertemperatur, grippeähnliche Erkrankungen, erhöhte Harnsäure- und Leberenzym-Werte, einen erhöhten Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin, Leukozyten im Urin, Gewichtszunahmen, Bradykardie, Linksherzhypertrophie sowie über Extravasate und Schmerzen an der Infusionsstelle berichtet.
 

Wechselwirkungen

Da die Clearance des pegylierten Proteins Pegunigalsidase alfa ohne Beteiligung von CYP450-Isoenzymen, anderen spezifischen Biotransformationsenzymen oder Effluxpumpen erfolgt und auch keine klassische Bindung an Plasmaproteine stattfindet, sind pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneistoffen sehr unwahrscheinlich. Daher wurden bislang weder Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen noch In-vitro-Metabolismus-Studien durchgeführt.
 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die Applikation von Pegunigalsidase alfa ist mit der Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingten Reaktionen assoziiert. Daher muss für den Zeitraum innerhalb von zwei Stunden nach der Anwendung eine entsprechende Überwachung stattfinden, auch bei Heiminfusion. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Infusion zu verlangsamen oder zu stoppen. Falls erforderlich, sind geeignete Notfallmaßnahmen wie die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und/oder Corticosteroiden einzuleiten. Patienten, bei denen das Enzympräparat zu Hause appliziert wird, müssen bei Symptomen einer Unverträglichkeit wie Juckreiz, Schwellung von Gesicht, Mund und Rachen, Übelkeit, Schwindelgefühl, Schüttelfrost, Muskelschmerzen oder Bronchospasmen umgehend ärztliche Hilfe anfordern. Hiernach wird die Wiederaufnahme der Pegunigalsidase-alfa-Anwendung unter stationärer Kontrolle empfohlen. Bei schweren Reaktionen bzw. Anaphylaxien ist bei künftigen Applikationen unmittelbar eine Notfallausrüstung bereitzuhalten. Infusionsbedingte Reaktionen treten verstärkt beim Vorliegen von Anti-Drug-Antikörpern gegen Pegunigalsidase alfa auf. Betroffene Patienten müssen engmaschig überwacht werden, auch wenn es sich um Antikörper gegen andere Enzymersatztherapeutika handelt. Die Behandlung mit Pegunigalsidase alfa kann mit Ablagerungen von Immunkomplexen als Ausdruck einer immunologischen Reaktion auf das Arzneimittel assoziiert sein. Ein einziger Fall einer membranoproliferativen Glomerulonephritis wurde berichtet, der auf Immunablagerungen in der Niere zurückzuführen war, was zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfunktion führte.
 

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Aufgrund bisher nur sehr begrenzter Daten sollte die Anwendung von Pegunigalsidase alfa bei Schwangeren nach Möglichkeit vermieden werden. Tierexperimentelle Studien ergaben allerdings keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob das rekombinante, pegylierte Enzym in die Muttermilch übergeht. Im Tierexperiment war dies der Fall. Zur Sicherheit muss daher eine Entscheidung getroffen werden, ob auf das Stillen oder die Anwendung von Pegunigalsidase alfa verzichtet werden soll.
Fertilität:	Präklinische Fertilitätsstudien ergaben keine Hinweise auf mögliche Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit Pegunigalsidase alfa. Entsprechende klinische Daten sind derzeit nicht verfügbar.

Pharmakokinetik 

Resorption:	Das pegylierte Enzym Pegunigalsidase alfa wird ausschließlich intravenös appliziert, daher beträgt die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß 100%.
Proteinbindung, Verteilung:	Das Verteilungsvolumen von Pegunigalsidase alfa wurde nicht bestimmt. Eine Proteinbindung im eigentlichen Sinn findet nicht statt.
Metabolismus:	Nach der Entpegylierung unterliegt Pegunigalsidase alfa dem physiologischen Protein-Katabolismus zu kürzeren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.
Exkretion:	Die Eliminationshalbwertszeit wird mit etwa 50 bis 135 Stunden angegeben. Aufgrund der Molekülgröße ist eine renale Elimination des intakten Moleküls ausgeschlossen.

Zulassungsrelevante Studien

Der klinische Nutzen von Pegunigalsidase alfa wurde im Rahmen der 2:1 randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie BALANCE mit 78 Morbus-Fabry-Patienten geprüft [2]. Als aktiver Komparator diente das weitere Enzymersatztherapeutikum Agalsidase beta, auf das alle Teilnehmer vor Studienbeginn bereits seit mindestens einem Jahr eingestellt waren. 52 der Patienten wurden auf Pegunigalsidase alfa umgestellt. Primärer Endpunkt war die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), da dieser Parameter eine Beurteilung der im Verlauf einer Fabry-Erkrankung normalerweise abfallenden Nierenfunktion erlaubt. Sowohl nach zwölf- als auch nach 24-monatiger Behandlung mit Pegunigalsidase alfa wurde jeweils eine jährliche GFR-Reduktion von durchschnittlich 2,5 ml/min_*1,73m² festgestellt. Unter Agalsidase beta kam es im ersten und zweiten Behandlungsjahr zu einem mit 1,7 bzw. 2,2 ml/min_*1,73m² etwas geringeren Absinken der glomerulären Filtrationsrate (GFR) als unter Pegunigalsidase alfa. In den Nieren und im Blut der Patienten aus der Verum-Gruppe wurde innerhalb von zwei Jahren eine signifikante Reduktion der Globotriaosylceramid-Spiegel registriert. Der Wert lag, genau wie die weiteren sekundären Endpunkte linksventrikulärer Massenindex, Verwendung von Prämedikationen und kurzzeitig erforderliche Schmerzinterventionen, in einem ähnlichen Bereich wie nach Agalsidase-beta-Therapie. Etwa 21% der Patienten aus der Verum-Gruppe erlitten infusionsbedingte Reaktionen, in der Vergleichs-Gruppe waren es 24%. Die entsprechenden Gesamtinzidenzen von Therapie-assoziierten Ereignissen betrugen 40 bzw. 44%. Bei den mit Pegunigalsidase alfa behandelten Patienten, die Antikörper gegen den Wirkstoff gebildet hatten, lag der Anteil mit tatsächlicher neutralisierender Antikörperaktivität tendenziell niedriger als unter Agalsidase beta.
 

Wirtschaftliche Aspekte

Die Behandlungskosten für Pegunigalsidase alfa fallen geringfügig höher aus als die für das weitere Enzymersatztherapeutikum Agalsidase alfa bzw. beta. Das peroral verfügbare Fabry-Therapeutikum Migalastat ist derzeit etwa dreimal so teuer wie die beiden Infusionspräparate.
 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Elfabrio^®, Stand Mai 2023}

_{[2] Bernat J, Wallace E, Goker-Alpan O et al. Head-to-head trial of pegunigalsidase alfa vs agalsidase beta in fabry disease: phase 3 randomized, double-blind, BALANCE Study 2-year results. ACMG Annual Meeting March 2023; Abstract Supplement Volume 1, Issue 1}

_{[3] EPAR summary for the public. Elfabrio^® Pegunigalsidase alfa. EMA/210775/2023; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}