Tirzepatid

Therapeutische Relevanz

GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Albiglutid, Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid und Semaglutid haben sich in den letzten zwei Jahrzehnten als effektive blutzuckersenkende Arzneistoffe etabliert. Sie stimulieren Glucose-abhängig, jedoch nur bei Hyperglykämie, die Insulin-Sekretion und hemmen die Glukagon-Ausschüttung. Daher besteht unter GLP-1-Rezeptor-Agonisten ein geringeres Hypoglykämie-Risiko als bei anderen Antidiabetika. Die Substanzgruppe führt zudem zu einer leichten Senkung des systolischen Blutdrucks und hat sich insbesondere bei Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulären Vorerkrankungen und atherosklerotischen Komplikationen von Nutzen gezeigt. Eine Metaanalyse von acht Sicherheitsstudien ergab eine signifikante Reduktion des relativen kardiovaskulären Risikos um 14% gegenüber Standardtherapien. Auch hinsichtlich einer Gewichtsreduktion sind sie SGLT2(Sodium Glucose Linked Transporter 2)-Inhibitoren wie Dapagliflozin oder Empagliflozin deutlich überlegen. Durch GLP-1-Rezeptor-Agonisten wird eine Reduktion des Körpergewichts im Bereich von 15% erreicht. Die Wirkstoffe Liraglutid und Semaglutid werden daher unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus auch zur Adipositastherapie eingesetzt. Derzeit ist davon auszugehen, dass der im November 2023 neu eingeführte Wirkstoff Tirzepatid für Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes einen weiteren therapeutischen Fortschritt bedeutet. Durch die zum GLP-1-Agonismus hinzukommende agonistische Wirkung am GIP-Rezeptor können metabolische Stoffwechselwege im Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel simultan beeinflusst werden. In den zulassungsrelevanten klinischen Studien hat sich das innovative Tirzepatid gegenüber Semaglutid, dem bisherigen Favoriten aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptor-Agonisten, überlegen gezeigt. Nach Applikation von 15 mg Tirzepatid wurde eine Senkung des HbA_1c-Werts um durchschnittlich 2,5 Prozentpunkte erreicht, unter Semaglutid waren es 1,9 Prozentpunkte. Die Inzidenz von Nebenwirkungen des dualen GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten ähnelt der von ausschließlich über GLP-1 agierenden Substanzen. In den USA wurde Tirzepatid bereits zum Gewichtsmanagement bei adipösen sowie übergewichtigen Personen mit weiteren gewichtsbedingten Erkrankungen zugelassen. Eine entsprechende Erweiterung des Indikationsspektrums auch für den deutschen Markt gilt als sehr wahrscheinlich. Verschiedene klinische Studien deuten darauf hin, dass Tirzepatid das Körpergewicht möglicherweise stärker als Semaglutid senkt. In klinischen Studien wurden Gewichtsreduktionen im Bereich von 23% erreicht.

Indikationen

Erwachsene mit unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung, zusätzlich zu anderen Diabetes-mellitus-Arzneimitteln oder als Monotherapeutikum, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist
 

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Die Regulation des Blutzuckerspiegels und des Appetits erfolgt maßgeblich durch die beiden im Darm gebildeten Hormone GLP-1 und GIP. In der Bauchspeicheldrüse verstärken beide Inkretine die Glucose-abhängige Insulin-Sekretion. Neben einer Verzögerung der Magenentleerung führt GLP-1 eine Glucose-abhängige Unterdrückung der Glukagon-Sekretion herbei, während GIP diesen Vorgang insbesondere bei niedrigen Glucose-Konzentrationen im Plasma stimuliert. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ist die Steuerung der Glucose-Homöostase gestört. Der Wirkstoff Tirzepatid ist ein lang wirkender dualer Agonist an GLP-1- und GIP-Rezeptoren. Es handelt sich um ein Peptid mit 39 Aminosäuren und einer C20-Fettdisäureeinheit, die eine Albuminbindung ermöglicht und somit die Verweildauer im Körper verlängert. Die Aktivität von Tirzepatid am GIP-Rezeptor ist ähnlich wie die des nativen Hormons, die am GLP-1-Rezeptor fällt im Vergleich zum nativen GLP-1 etwas geringer aus. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert Tirzepatid die glykämische Kontrolle durch Senkung der Nüchtern- und postprandialen Glucose-Konzentration. In therapeutisch relevanten Dosierungen erhöht die Substanz die Glucose-Sensitivität der β-Zellen des Pankreas um mehr als 60%. Die Insulin-Sekretion in der ersten und zweiten Phase wird in Abhängigkeit vom Glucose-Spiegel auf mehr als 450% bzw. 300% gegenüber dem Ausgangswert gesteigert. Eine ebenfalls über Tirzepatid vermittelte, verzögerte Magenentleerung führt zu einer verlangsamten Absorption von Glucose nach einer Mahlzeit und damit zu einem positiven Effekt auf die postprandiale Glykämie. Tirzepatid bewirkt zudem eine Gewichtsabnahme, insbesondere der Fettmasse, was zu einer Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit beitragen kann.
 

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tirzepatid-Therapie wird mit einmal wöchentlichen Dosen von 2,5 mg einschleichend eingeleitet. Die Applikation erfolgt mittels subkutaner Injektion in wechselnde Körperregionen von Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Nach vier Wochen sollte eine Steigerung auf 5 mg Tirzepatid pro Woche erfolgen. Im weiteren Verlauf ist bei Bedarf alle vier Wochen eine weitere Dosiserhöhung in 2,5-mg-Schritten auf maximale Wochendosen von 15 mg Tirzepatid möglich. Die Dosierung von potenziell begleitend eingesetzten Antidiabetika wie Metformin oder SGLT2-Inhibitoren kann normalerweise beibehalten werden. Wenn Tirzepatid zu einer bestehenden Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin hinzugefügt wird, sollte jedoch eine Reduktion von deren Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Versäumte Tirzepatid-Applikationen sind so schnell wie möglich innerhalb von vier Tagen nachzuholen. Anderenfalls ist die vergessene Dosis zu überspringen.

Erwachsene:	einmal wöchentlich 5 mg bis 15 mg Tirzepatid subktan
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, allerdings existieren nur sehr begrenzte Daten zur Behandlung von Patienten ab 85 Jahren.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisreduktion notwendig. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Tirzepatid bei Patienten mit schwerer Leber- oder schwerer bis terminaler Niereninsuffizienz sind allerdings begrenzt.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Tirzepatid besteht eine Kontraindikation.
 

Nebenwirkungen

Während der Anwendung von Tirzepatid kommt es sehr häufig zu Übelkeit und Diarrhö. Bei Patienten, die Sulfonylharnstoffe oder Insulin als Begleitmedikationen einsetzen, sind sehr häufig auch Hypoglykämien möglich. Häufig wird über Überempfindlichkeitsreaktionen, erhöhte Herzfrequenz, verminderten Appetit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Blähungen, Aufstoßen, Flatulenz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle, erhöhte Lipase- bzw. Amylase-Werte und bei gleichzeitiger Anwendung mit Metformin und SGLT2-Inhibitoren auch über Hypoglykämien berichtet. Gelegentlich treten Gewichtsverlust, Cholelithiasis, akute Pankreatitis, erhöhte Calcitonin-Werte, Schmerzen an der Injektionsstelle und in Kombination mit Metformin Hypoglykämien auf.
 

Wechselwirkungen

Aufgrund der durch Tirzepatid verzögerten Magenentleerung kann die Resorption von peroral applizierten Wirkstoffen verlangsamt sein. Dies ist insbesondere dann zu berücksichtigen, wenn beispielsweise bei Analgetika ein rascher Wirkungseintritt erwünscht ist oder Substanzen mit enger therapeutischer Breite zum Einsatz kommen. Eine Dosisanpassung oraler Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.
 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Tirzepatid ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Insbesondere bei Patienten mit entsprechender Prädisposition ist daher Vorsicht geboten. Gegebenenfalls muss die Medikation dauerhaft abgesetzt werden. GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auslösen. Eine sich hieraus ableitende Dehydratisierung trägt bei Patienten mit Niereninsuffizienz möglicherweise zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion bei. Insbesondere ältere Behandelte sind auf die Bedeutung einer ausreichenden Versorgung mit Flüssigkeit und Elektrolyten hinzuweisen. Zum Einsatz von Tirzepatid bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlich schwerer Gastroparese, liegen derzeit keine Erfahrungen vor. Auch bei Personen mit diabetischer Retinopathie oder Makulaödem sollte eine regelmäßige Überwachung erfolgen. Aufgrund von Erfahrungen mit anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten muss unter Tirzepatid möglicherweise in verstärktem Ausmaß mit Komplikationen dieser Erkrankungen gerechnet werden. Als Ursache wird die rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle vermutet, andere Mechanismen sind jedoch nicht auszuschließen.
 

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Aufgrund bislang nur begrenzter Daten wird die Anwendung von Tirzepatid während der Schwangerschaft und bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. Im Tierexperiment hat sich Reproduktionstoxizität gezeigt.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob Tirzepatid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da ein Risiko für den gestillten Säugling derzeit nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung getroffen werden, ob auf das Stillen oder die Tirzepatid-Therapie verzichtet werden soll.
Fertilität:	Tierstudien mit Tirzepatid zeigten keine direkten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Fertilität. Klinische Daten liegen aktuell nicht vor.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach subkutaner Gabe werden innerhalb von acht bis 72 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tirzepatid beträgt 80%, unabhängig vom Applikationsort.
Proteinbindung, Verteilung:	Das Verteilungsvolumen wird mit etwa 10,3 Litern angegeben. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 99% und erfolgt überwiegend an Albumin.
Metabolismus:	Der Proteinanteil von Tirzepatid unterliegt der physiologischen proteolytischen Spaltung, die C20-Fettdisäureeinheit wird mittels β-Oxidation und Amid-Hydrolyse metabolisiert.
Exkretion:	Die Ausscheidung von Tirzepatid erfolgt überwiegend in Form von Metaboliten, renal und mit den Fäzes. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit etwa fünf Tagen angegeben.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Tirzepatid beruht auf dem Studienprogramm SURPASS, bestehend aus fünf randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studien mit mehr als 6000 erwachsenen Typ-2-Diabetikern. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war in allen Untersuchungen die Verringerung des Anteils von Hämoglobin im Blut, an das Glucose gebunden ist (HbA_1c-Wert). Dieser Parameter gibt Auskunft darüber, wie gut der Blutzucker eingestellt ist. Bei Gesunden ohne Diabetes mellitus liegt der Normwert etwa bei 4,5 bis 5,7%. Überschreitet er 6,5%, muss von einer manifesten Diabetes-Erkrankung ausgegangen werden. In allen fünf Studien konnte durch die Behandlung mit 5 mg, 10 mg oder 15 mg Tirzepatid über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr eine anhaltende, statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Senkung des HbA_1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert erreicht werden. In den 15-mg-Gruppen fiel die Reduktion jeweils am stärksten aus. In den Studien SURPASS 1 und 5 [2, 6] wurden Tirzepatid oder eine Placebo-Injektion zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung gegeben, die ausschließlich aus Änderungen der Lebensweise oder Insulin glargin mit bzw. ohne Metformin bestand. Tirzepatid senkte den HbA_1c-Wert nach 40 Wochen im Mittel um bis zu 2,1 bzw. 2,6 Prozentpunkte, unter Placebo waren es 0 bzw. 0,9 Prozentpunkte. In der SURPASS-2-Studie an Patienten unter bestehender Metformin-Therapie diente der GLP-1-Rezeptor-Agonist Semaglutid als aktiver Komparator [3]. Nach 40 Wochen war in der Verum-Gruppe eine Senkung des HbA_1c-Werts um durchschnittlich bis zu 2,5 Prozentpunkte feststellbar, im Vergleich zu 1,9 Prozentpunkten unter Semaglutid. Im Rahmen der SURPASS-3-Studie [4] führte Tirzepatid bei Anwendung zusätzlich zu einer Behandlung mit Metformin mit oder ohne SGLT2-Inhibitor nach 52 Wochen zu einer Senkung des HbA_1c-Werts um bis zu 2,4 Prozentpunkte. Unter dem Vergleichstherapeutikum Insulin degludec wurde mit identischer Begleitmedikation eine mittlere HbA_1c-Reduktion um 1,3 Prozentpunkte erreicht. In der SURPASS-4-Studie diente Insulin glargin als aktiver Komparator [5]. Nach 52 Wochen sank der HbA_1c-Wert unter Tirzepatid und zusätzlicher Gabe von bis zu drei oralen Antidiabetika (Metformin, SGLT2-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen) um durchschnittlich bis zu 2,6 Prozentpunkte. In der Insulin-glargin-Gruppe betrug die HbA_1c-Reduktion im Mittel 1,4 Prozentpunkte. Insgesamt war in keiner der fünf Untersuchungen eine Beeinflussung der Tirzepatid-Wirksamkeit durch Parameter wie Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Region, BMI, HbA_1c, Diabetesdauer und Grad der Nierenfunktionsstörung feststellbar.

Wirtschaftliche Aspekte

Die Behandlungskosten von Tirzepatid liegen mit etwa 150 bis 450 Euro pro Woche etwas höher als die von Semaglutid mit etwa 75 bis 150 Euro. 
 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Mounjaro^®, Stand August 2023}

_{[2] Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10295):143-155}

_{[3] Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385(6):503-515}

_{[4] Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, Frias JP et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10300):583-598}

_{[5] Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10313):1811-1824}

_{[6] Dahl D, Onishi Y, Norwood P, Huh R et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA 2022;327(6):534-545}

_{[7] EPAR summary for the public. Mounjaro^® Tirzepatid. EMA/674324/2022; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}