Epcoritamab

Therapeutische Relevanz

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, ein Tumor der B-Lymphozyten, ist das am häufigsten vorkommende Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen. Von 100.000 Menschen erkranken jährlich etwa sieben bis acht Personen, wobei der Häufigkeitsgipfel bei 70 Jahren liegt. Als Standardbehandlung gilt eine Immun-Polychemo-Therapie aus dem CD20-Antikörper Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison. Für DLBCL-Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer Erkrankung stehen zudem seit 2018 CAR-T-Zell-Therapeutika zur Verfügung. Hierbei handelt es sich um nur einmalig zu applizierende, personalisierte Gentherapien mit Ansprechraten von bis zu 80%, die über längere Zeit im Organismus verbleiben und deren Wirkung auf einer zielgerichteten Zytotoxizität gegen B-Zellen basiert. Aber auch bei diesen aufwendig hergestellten und sehr teuren Behandlungsoptionen kommt es in mehr als 60% der Fälle zu Rezidiv-Entwicklungen, sodass weiterhin therapeutischer Bedarf besteht. Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und damit sehr schlechter Prognose bedeutet nun der bispezifische CD20/CD3-Antikörper Epcoritamab eine neue Hoffnung. In der zulassungsrelevanten Studie erwies sich der Wirkstoff bei den stark vorbehandelten Teilnehmern als sehr effektiv. Bei mehr als 60% der Studienteilnehmer kam es zu einem Ansprechen auf die Behandlung, 39% erreichten eine vollständige Response. Sogar Patienten mit vorangegangener CAR-T-Zell-Therapie profitierten von der neuen Behandlungsoption. Das Wirkprinzip von Epcoritamab ist allerdings nicht innovativ. Der 2023 auf den deutschen Markt eingeführte bidirektionale CD20/CD3-Antikörper Glofitamab, der ebenfalls für austherapierte DLBCL-Patienten zugelassen ist, weist den identischen Wirkmechanismus mit Bildung einer immunologischen Synapse und ein sehr ähnliches Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil auf. Mit 50% sprachen im Vergleich zu Epcoritamab nur geringfügig weniger Patienten auf Glofitamab an, 35% erreichten eine vollständige Response. Nur über eine direkt vergleichende Untersuchung mit Epcoritamab könnte möglicherweise einer der Substanzen ein gewisser Vorteil eingeräumt werden. Zur besseren Einschätzung des therapeutischen Nutzens von Epcoritamab bleiben die Ergebnisse von doppelt verblindeten Head-to-Head-Vergleichen mit anderen DLBCL-Therapieoptionen abzuwarten. Auch wird Epcoritamab aktuell für den Einsatz bei verschiedenen anderen B-Zell-Lymphomen, teilweise sogar als Erstlinientherapeutikum, geprüft.

Indikationen

Monotherapeutikum zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom führt zu einer raschen Vermehrung und Ansammlung von maligne entarteten B-Lymphozyten in lymphatischen Organen und damit zu einer Vergrößerung von Lymphknoten und Milz. Der IgG1-Antikörper Epcoritamab besitzt zwei Antigen-bindende Domänen, wovon eine gegen das transmembranäre Phosphoprotein CD20 auf B-Zellen gerichtet ist. Die andere Domäne bindet an den auf polyklonalen T-Lymphozyten vorkommenden CD3-Rezeptor. Durch die Verbindung der drei Elemente – B-Zellen, Epcoritamab und polyklonale T-Zellen – nähern sich malige B-Zellen und zytotoxische T-Zellen an, und es bildet sich eine immunologische Synapse. Als Folge werden die gebundenen T-Zellen unabhängig von deren ursprünglicher Spezifität aktiviert und deren zytotoxische Wirkung unmittelbar auf CD20-positive B-Zellen umgeleitet. Es kommt zur Freisetzung von Perforinen und Granzymen. Die zytolytisch wirkenden Perforine erzeugen Poren in der Membran von Zielzellen, durch welche die Serinproteasen Granzyme eindringen und Apoptose auslösen. Auf diese Weise ist über die T-Zell-Aktivierung eine gezielte Zerstörung von CD20-positiven Tumorzellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms möglich. Allerdings werden neben den bei Lymphom-Patienten in großer Menge vorliegenden Leukämiezellen auch nicht maligne B-Zellen angegriffen. Die Fc-Region von Epcoritamab ist inaktiviert, um zielunabhängige Immuneffektormechanismen zu verhindern. Auf diese Weise können unerwünschte Vorgänge wie antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität, komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose vermieden werden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die subkutane Epcoritamab-Therapie erfolgt im Rahmen von 28-tägigen Zyklen. Zur Vermeidung eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms sollten die Patienten vor allem vor den ersten Injektionen eine Prämedikation aus Corticosteroiden, Antihistaminika und Antipyretika erhalten. Zudem muss die Epcoritamab-Behandlung mit langsam steigender Dosis eingeleitet werden (Step-up-Dosierungsschema), beginnend mit 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8 und 48 mg an den Tagen 15 und 22. Die Patienten sollten nach Verabreichung dieser beiden ersten vollen 48-mg-Dosen für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms und/oder eines Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitäts-Syndroms (ICANS, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) zu überwachen. In den Zyklen 1 und 3 wird die 48-mg-Dosis Epcoritamab wöchentlich gegeben, in den Zyklen 4 bis 9 alle zwei Wochen und im weiteren Verlauf alle vier Wochen. Bei verzögerten oder versäumten Applikationen kann die Durchführung eines erneuten Initialzyklus erforderlich sein. Epcoritamab sollte bis zur Erkrankungsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet werden.

Erwachsene:	0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8 und 48 mg Epcoritamab an den Tagen 15 und 22 des ersten 28-Tages-Zyklus; in den Zyklen 2 und 3 wöchentlich 48 mg, in den Zyklen 4 bis 9 alle zwei Wochen, im weiteren Verlauf alle vier Wochen
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit von Epcoritamab sind für die Behandlung von Kindern unter 18 Jahren bisher noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Bei Patienten mit leichter Leber- oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten. Epcoritamab wurde bei Patienten mit mäßiggradiger bis schwerer Leber- und schwerer bis terminaler Nierenfunktionsstörung nicht bzw. nicht ausreichend untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann daher für diese Personen nicht gegeben werden.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Epcoritamab besteht eine Kontraindikation.

Nebenwirkungen

Während der Anwendung von Epcoritamab kommt es sehr häufig zu viralen Infektionen, Pneumonien, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Zytokin-Freisetzungs-Syndromen, vermindertem Appetit, Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Schmerzen des Bewegungsapparates, Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie sowie zu Ödemen. Häufig wird über Infektionen der oberen Atemwege, Pilzinfektionen, Sepsis, Cellulitis, Tumor-Flare-Reaktionen, Lymphopenie, febrile Neutropenie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Tumorlyse-Syndrome, Immunzell-assoziierte Neurotoxizitäts-Syndrome, Pleuraergüsse, Hautausschläge, Pruritus sowie über erhöhte Kreatinin-, Alkalische-Phosphatase-, Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte berichtet.

Wechselwirkungen

Da die Clearance von Epcoritamab ohne Beteiligung von CYP450-Isoenzymen, anderen spezifischen Biotransformationsenzymen oder Effluxpumpen erfolgt und auch keine klassische Bindung an Plasmaproteine stattfindet, sind pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneistoffen sehr unwahrscheinlich. Wegen der hohen Affinität zu den Zielstrukturen CD20 und CD3 ist auch nicht davon auszugehen, dass Epcoritamab Arzneimittel metabolisierende Enzyme verändert. Klinisch relevante pharmakodynamische Wechselwirkungen sind aufgrund der hohen Wirkspezifität ebenfalls nicht zu erwarten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit attenuierten und nicht-attenuierten Lebendimpfstoffen liegen keine Daten vor. Möglicherweise ist die angestrebte Immunantwort unter der Epcoritamab-assoziierten B-Zell-Depletion beeinträchtigt. Daher wird während der Antikörpertherapie von einer solchen Impfung abgeraten. Durch die Behandlung mit Epcoritamab ist mit einem vorübergehenden Anstieg von Zytokin-Spiegeln zu rechnen, der eine Hemmung von CYP450-Enzymen bewirkt. Als Folge kann die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig applizierten CYP450-Substraten erhöht sein. Bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite und individueller Dosisanpassung wie z. B. Vitamin-K-Antagonisten, Carbamazepin, Ciclosporin oder Theophyllin ist daher bei Beginn oder dem Absetzen einer Epcoritamab-Therapie eine engmaschige Überwachung erforderlich. Gegebenenfalls ist die Dosis der Begleitmedikamente anzupassen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während und nach der Applikation von Epcoritamab besteht die Gefahr von schwerwiegenden bis hin zu lebensbedrohlichen Zytokin-Freisetzungs-Syndromen. Mögliche Anzeichen sind Fieber, Hypoxie, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzym-Werte. Die Patienten müssen daher im Rahmen des Step-up-Dosierungsschemas oder bei bereits zuvor eingetretenem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom besonders engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls ist unterstützend zu behandeln und die Therapie mit dem Antikörper bis zum Abklingen der Nebenwirkung auszusetzen oder in schweren Fällen dauerhaft zu beenden. Auch auf potenziell lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten, einschließlich eines Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitäts-Syndroms (ICANS), ist nach Anwendung von Epcoritamab zu achten, da möglicherweise eine umgehende intensivmedizinische Behandlung und ein zeitweises oder dauerhaftes Absetzen der Antikörper-Therapie erforderlich werden können. Entsprechende, teilweise auch verzögert auftretende Symptome sind Aphasien, Bewusstseinsstörungen, kognitive Beeinträchtigungen, motorische Schwäche und Krampfanfälle. Die Anwendung von Epcoritamab ist mit schwerwiegenden, teilweise tödlich verlaufenden Infektionen wie Pneumonie oder Sepsis assoziiert. Bei Patienten mit Immunsuppression, rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sowie Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponieren, ist daher besondere Vorsicht geboten. Vor allem bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden wird dringend eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonien und Herpes-Virus-Infektionen empfohlen. Im Falle einer Infektion oder febrilen Neutropenie ist umgehend gemäß den aktuellen Richtlinien zu behandeln. Ein zeitweises Absetzen der Epcoritamab-Therapie kann erforderlich sein. Unter der Behandlung mit dem CD20/CD3-Antikörper muss mit Schüben der Tumorerkrankung mit lokalisierten Schmerzen, Entzündungen und Schwellungen gerechnet werden. Ursache für diese Tumor-Flares ist vermutlich der Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde. Eine besondere Gefahr geht von großen Tumoren aus, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege oder anderer lebenswichtiger Organe befinden. Vor allem bei Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren sowie bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es als Folge der Epcoritamab-Therapie zu einem Tumorlyse-Syndrom kommen. Gefährdete Personen sollten daher neben einer angemessenen Hydratisierung eine prophylaktische urikostatische oder urikolytische Therapie erhalten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Die Anwendung von Epcoritamab wird bei schwangeren Frauen und nicht verhütenden Patientinnen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. Es liegen keine präklinischen und klinischen Daten vor. Allerdings ist bekannt, dass Immunglobuline die Plazentaschranke überwinden, sodass beim Fötus mit hoher Wahrscheinlichkeit eine B-Zell-Depletion und eine Veränderung der normalen Immunantwort ausgelöst wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher während und bis zu vier Monate nach Ende der Epcoritamab-Therapie eine äußerst zuverlässige Kontrazeptionsmethode einsetzen.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob Epcoritamab in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die Milchproduktion aufweist. Bekanntermaßen sind jedoch IgG-Antikörper vor allem in der ersten Zeit nach der Geburt in der Muttermilch nachweisbar. Daher sollte das Stillen während und bis zu mindestens vier Monate nach Absetzen der Epcoritamab-Behandlung unterbleiben.
Fertilität:	Es liegen keine präklinischen und klinischen Untersuchungen zur Beeinflussung der Fertilität durch Epcoritamab vor.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach subkutaner Verabreichung werden innerhalb von drei bis vier Tagen maximale Plasmaspiegel gemessen. Die Bioverfügbarkeit wurde noch nicht bestimmt.
Proteinbindung, Verteilung:	Das zentrale Verteilungsvolumens liegt bei 8,3 Litern, das scheinbare Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht beträgt 25,6 Liter. Abgesehen von der Bindung an CD20 und CD3 findet keine relevante Proteinbindung statt.
Metabolismus:	Epcoritamab unterliegt dem physiologischen Protein-Katabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.
Exkretion:	Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 22 bis 25 Tagen.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Epcoritamab beruht auf der offenen einarmigen Phase-I/II-Dosiseskalationsstudie EPCORE NHL-1 mit 157 Erwachsenen, die unter einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder einem verwandten Lymphom litten [2]. Die maligne Erkrankung hatte auf mindestens zwei vorangegangene systemische Regime, einschließlich gegen CD20 gerichtete Wirkstoffe und CAR-T-Zell-Therapien, nicht oder nicht mehr angesprochen. Teilweise wurden diese Medikationen auch nicht (mehr) vertragen. Die mediane Behandlungsdauer mit dem CD20/CD3-Antikörper im Rahmen der Studie lag bei vier Monaten. Von den 139 DLBCL-Patienten zeigten 86 (62%) ein Ansprechen auf die Epcoritamab-Behandlung, 54 (39%) sogar eine vollständige Response mit völligem Verschwinden der Tumorzeichen. Das allgemeine Ansprechen konnte über durchschnittlich etwa 16 Monate aufrechterhalten werden. Zur Beurteilung der vollständigen Responsedauer war das Ende des erforderlichen Beobachtungsintervalls zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht. Bei 50% der Teilnehmer kam es zu einem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom. Etwa 24% erlitten eine Pyrexie, 23% Fatigue und 6% ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitäts-Syndrom, das in einem Fall tödlich verlief.

Wirtschaftliche Aspekte

Der Preis von Epcoritamab liegt in einem ähnlichen Bereich wie der für das Therapeutikum Glofitamab (Columvi^®) mit identischer Indikation und nahezu identischem Wirkmechanismus.
 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Tepkinly^®, Stand September 2023}

_{[2] Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, Cheah CY et al. Epcoritamab, a novel, subcutaneous CD3 ×CD20 bispecific T-cell-engaging antibody, in relapsed or refractory large B-cell lymphoma: dose expansion in a phase I/II trial. J Clin Oncol 2023;41(12):2238-2247}

_{[3] EPAR summary for the public. Tepkinly^® Epcoritamab. EMA/342465/2023; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}