Wo ist der Lichtblick im Nebel?
Lernziele
In diesem Beitrag erfahren Sie unter anderem,
- welche Formen der altersbedingten Makuladegeneration unterschieden werden,
- wie Patienten mit AMD von Nahrungsergänzungsmitteln profitieren,
- wie das Komplementsystem am Entzündungsgeschehen beteiligt ist,
- welche Wirkstoffe gegen AMD zugelassen und in der Pipeline sind und
- wie Arzneistoffe in den Sehzyklus eingreifen.
Mit etwa 7,5 Millionen Betroffenen ist die altersbedingte Makuladegeneration die häufigste Ursache für erhebliche Sehbehinderung bei Älteren [1, 2]. Unterschieden wird die chronisch verlaufende Erkrankung in die langsam fortschreitende, trockene Form – die mit mehr als 85% den Großteil der Erkrankungen ausmacht – und die rascher zu Sehbehinderungen führende feuchte Form (s. Tab. 1).
Durch den gestörten Stoffwechsel in der Netzhaut kommt es zunächst zu kleinen Ablagerungen (Drusen), welche die Versorgung der Netzhaut beeinträchtigen. In späteren Krankheitsphasen wachsen bei der feuchten Form unter der Netzhaut neue, instabile Blutgefäße, die Flüssigkeit und Blut in das Gewebe abgeben und die Zellen schädigen. Bei der trockenen Form kommt es im späteren Verlauf zur sogenannten geographischen Atrophie, die durch scharf abgegrenzte, atrophische Läsionen der Netzhaut gekennzeichnet ist [3]. Für diese Form gibt es derzeit keine zugelassene, wirksame Therapie. Um das Fortschreiten der trockenen Form zu verlangsamen und einen Übergang in die feuchte Form zu
verhindern, können Patienten mit bestimmten morphologischen Veränderungen von der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln profitieren (s. Kasten „Welche Patienten profitieren von NEM“).
| trockene AMD | feuchte AMD | |
| Häufigkeit | Ca. 85 bis 90% der AMD-Fälle | Ca. 10 bis 15% der AMD-Fälle |
| Verlauf | langsam fortschreitend | schneller fortschreitend, führt oft innerhalb weniger Wochen zu Sehbehinderungen |
| Pathophysiologie | Ansammlung von Drusen (Ablagerungen) unter der Netzhaut; Absterben von Sehzellen |
Neubildung von undichten Blutgefäßen unter der Netzhaut; Flüssigkeitsaustritt und Einblutungen |
| Therapie- möglichkeiten |
Derzeit keine wirksame Therapie verfügbar; Fokus auf Vorbeugung und Verlangsamung des Fortschreitens | Intravitreale Injektionen von VEGF-Inhibitoren (s. Tab. 2); Lasertherapie; photodynamische Therapie mit Verteporfin (Visudyne®) |
Aus dem Gleichgewicht geraten
Alter ist neben Rauchen der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer altersbedingten Makuladegeneration. Die zunehmend alternde Gesellschaft – macht die Forschung nach Therapieansätzen unabdingbar. Ein neuer Ansatz ist das Komplementsystem. So hat man in den letzten Jahren festgestellt, dass ein dysreguliertes Komplementsystem an der Progression der trockenen Form der altersbedingten Makuladegeneration beteiligt ist [6]. Als Teil des Immunsystems gehören etwa 30 Proteine zum Komplementsystem. Sie bedecken die Oberfläche von Krankheitserregern, sodass diese von Fresszellen erkannt und zerstört werden können. Gerät das Komplementsystem aus dem Gleichgewicht, kann es entzündliche Reaktionen fördern und so Gewebeschäden verursachen – wie es auch bei der geographischen Atrophie der Fall ist [6].
Viele Patienten hofften auf die Zulassung von Syfovre und Izervay
Zwei Wirkstoffkandidaten, die monatlich oder im Abstand von zwei Monaten in den Glaskörper injiziert werden und in dieses Geschehen eingreifen, sind Pegcetacoplan (Syfovre®) von Apellis und Avacincaptad pegol (IzervayTM) von Astellas. Beide Wirkstoffe regulieren das überaktive Komplementsystem, indem sie die Komplementfaktoren C3 (Syfovre®) oder C5 (IzervayTM) inhibieren und so das Wachstum der geografischen Atrophie verlangsamen. Im Frühjahr 2023 ließ die amerikanische Zulassungsbehörde FDA beide Arzneistoffe zur Behandlung der geographischen Atrophie als Folge der trockenen Form der altersbedingten Makuladegeneration zu. Und auch in der EU war die Hoffnung groß, dass bald eine Zulassung erfolgen und damit betroffenen Patienten mit der trockenen Form erstmals eine Therapieoption zur Verfügung stehen würde. Im Juni 2024 dann die herbe Enttäuschung: der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) lehnte den Zulassungsantrag für Syfovre® ab.
… und wurden enttäuscht
Der Ausschuss begründete seine Entscheidung mit der fehlenden nachweisbaren Verbesserung der Sehfunktion und dem fehlenden Nutzen auf die alltäglichen Funktionen der Patienten. Zudem stufte er die Risiken regelmäßiger Injektionen in das Auge, sowie die mögliche Entwicklung zu einer feuchten AMD-Form oder Augenentzündungen, als nicht unerheblich ein. Apellis legte zunächst Widerspruch gegen das negative Gutachten ein – jedoch ohne Erfolg, im September 2024 gab der Ausschuss erneut rotes Licht. Infolge zog auch Astellas im Herbst 2024 seinen Antrag für IzervayTM zurück. In einer Pressemitteilung betonte Astellas jedoch, dass das Unternehmen weiterhin an die Wirksamkeit von Avacincaptad pegol glaube und sich weiterhin für eine Lösung des medizinischen Bedarfs von Patienten mit geographischer Atrophie einsetze [7, 8].
Welche Patienten profitieren von NEM
Der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln wie Vitaminen und Spurenelementen liegt die Hypothese zugrunde, dass diese die durch Sauerstoff bedingte Bildung freier Radikale unterbinden und so die lichtbedingte Schädigung der Retina verhindern können. Das National Eye Institute führte die Age-Related Eye Disease Study (AREDS) und die Nachfolgestudie AREDS2 durch, um unter anderem AMD zu untersuchen und die Forscher testeten, ob die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln AMD verhindern oder verlangsamen könnte. Patienten, die folgende Kriterien aufweisen, entsprechen den AREDS (Age-Related Eye Disease Study)-Kategorien 3 und 4 und können von der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln profitieren:
- in mindestens einem Auge ausgeprägte (das heißt Drusenfläche insgesamt ≥ 360 μm Durchmesser)
intermediäre Drusen (63 bis 125 μm) oder - in mindestens einem Auge mindestens eine große Druse (> 125 μm), oder
- in mindestens einem Auge nicht-zentrale geographische Atrophie, oder
- fortgeschrittene AMD bzw. Visus < 20/32 aufgrund der AMD in nur einem Auge
Teilnehmer der ARED1-Studie, die diesen Kriterien entsprachen, konnten von der täglichen Einnahme von 500 mg Vitamin C, 400 IE Vitamin E, 80 mg Zink, 2 mg Kupfer und 15 mg β-Carotin bezüglich einer Verzögerung der Krankheitsprogression profitieren. Die Daten der Folgestudie ARED2 sprechen dafür, dass β-Carotin durch 10 mg Lutein und 2 mg Zeaxanthin ersetzt und die Zinkdosis auf 25 mg reduziert werden sollte [3, 4]. Laut einem kürzlich im Journal of the American Medical Association (JAMA) publizierten Review hatten AMD-Patienten, die Nahrungsergänzungsmittel mit hohen Dosierungen an Vitamin C und E, Carotinoiden und Zink eingenommen hatten, eine Wahrscheinlichkeit von 20% innerhalb von fünf Jahren die trockene Spätform zu entwickeln, unter Placebo lag die Wahrscheinlichkeit bei 28% [5].
Nicht der einzige Rückschlag
Die Frage, die sich nun stellt: Welche Therapieansätze für die trockene Makuladegeneration sind noch in der Pipeline? Neben Netzhaut-Implantaten, gentherapeutischen und antiinflammatorischen Ansätzen wird weltweit an Behandlungsansätzen geforscht, welche die Nerven schützen oder den Sehzyklus beeinflussen (Sehzyklus-Inhibitoren) [9]. Neuroprotektive Therapien zielen darauf ab, die Netzhautzellen, insbesondere Photorezeptoren und andere neuronale Zellen zu schützen oder deren Degeneration zu verlangsamen. So wurde beispielsweise das aus der Glaukom-Therapie bekannte Brimonidin bei der Therapie der geographischen Atrophie untersucht. Der Alpha2-Adrenozeptor-Agonist konnte in Form eines intravitrealen Implantats mit verzögerter Freisetzung in einer Phase-IIa-Studie mit 113 Teilnehmern, die randomisiert Brimonidin in einer Dosierung von 132 μg, 264 μg oder Placebo erhalten hatten, signifikant das Wachstum der Geographischen-Atrophie-Fläche herabsetzen [10]. Die Nebenwirkungen waren hauptsächlich auf das Einsetzen des Implantats zurückzuführen. Auch in der 2023 publizierten Phase-IIb-Studie BEACON konnte das Brimonidin-Implantat (dieses Mal in einer Dosierung von 400 µg) das Wachstum der Läsionen signifikant reduzieren. Da dennoch ein langsames Wachsen der geographischen Atrophie von ~1,6 mm2/Jahr in der Probandengruppe beobachtet wurde, brach man die Studie vorzeitig ab [11]. Zwei Phase-III-Studien zur Untersuchung von Brimo DDS 200 µg und 400 µg (IMAGINE und ENVISION) waren ursprünglich geplant, wurden aber bis heute nicht gestartet [10].
Sehzyklus im Fokus
Visuelle Sehzyklus-Modulatoren verhindern die Ansammlung toxischer Abbauprodukte in der Netzhaut und sollen so den Sehverlust verlangsamen (s. Abb.) [12]. In der multizentrischen SEATTLE – Phase IIb/III-Studie wurde beispielsweise die Wirksamkeit und Sicherheit des oral eingenommenen Emixustat mit 508 Probanden mit trockener altersbedingter Makuladegeneration untersucht. Emixustat inhibiert das Enzym Isomerohydrolase RPE65 und verhindert so die Entstehung von 11-cis-Retinol aus all-trans-Retinylestern (s. Abb.) [13]. Zwar erwies sich der Arzneistoff als sicher, konnte aber die Wachstumsrate der geographischen Atrophie nicht reduzieren [10, 12]. Dagegen ist ALK-001 (Alkeus Pharmaceuticals) – eine modifizierte Form von Vitamin A, die durch Deuterierung stabilisiert wurde – schon vielversprechender.
ALK-001 (Gildeuretinol) verlangsamt die Dimerisierung von Vitamin A, die bei Patienten mit geographischer Atrophie zu toxischen Ablagerungen im Auge führt, die die Netzhautzellen schädigen und den Sehverlust vorantreiben (s. Abb.).
Vielversprechende Ergebnisse
In einer Phase-I-Studie an 40 gesunden Probanden hatte sich die wiederholte Verabreichung von ALK-001 als sicher erwiesen. In der placebokontrollierten Phase-II/III-Studie SAGA wurde bis vor Kurzem die Wirksamkeit und Sicherheit von ALK-001 bei Personen mit geographischer Atrophie untersucht [14]. Erste Ergebnisse wurden im Oktober 2024 auf der 128. Jahrestagung der American Academy of Ophthalmology bekanntgegeben: In der Doppelblindstudie hatten die 198 Probanden über 24 Monate entweder oral
ALK-001 oder Placebo eingenommen. Bei günstigem Sicherheitsprofil verlangsamte ALK-001 das Wachstum der geographischen Atrophie-Läsionen um 0,25 mm²/Jahr im Vergleich zur Placebogruppe. Das Ergebnis war statistisch nicht signifikant (p = 0,07). Gleichzeitig verringerte ALK-001 jedoch signifikant den Verlust der Sehschärfe bei geringer Leuchtdichte (LLVA) nach 24 Monaten (p = 0,03) [15]. Ob diese Ergebnisse für eine mögliche Zulassung ausreichen, wird sich zeigen.
| Wirkstoff/ Fertigarzneimittel | Beschreibung | Zulassungsjahr |
| Aflibercept/ Eylea® |
rekombinantes Fusionsprotein |
2012 |
| Bevacizumab/ Lytenava |
humanisierter monoklonaler Antikörper | 2024 |
| Brolucizumab/ Beovu® |
Einzelketten-Antikörperfragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers | 2020 |
| Faricimab/ Vabysmo® |
humanisierter bispezifischer Antikörper gegen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und Angiopoietin-2 | 2022 |
| Ranibizumab/ Lucentis® |
Fab-Antikörper-Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers | 2007 |
Und bei der feuchten Form?
Einen Durchbruch bei der Behandlung der feuchten Form stellte die Entwicklung von intravitreal applizierbaren Präparaten zur Hemmung des Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) dar. VEGF ist maßgeblich an der Gefäßneubildung bei der feuchten Makuladegeneration beteiligt. In Deutschland sind inzwischen mehrere Präparate verfügbar (s. Tab. 2). Nachdem über mehrere Jahre das für verschiedene Tumorerkrankungen zugelassene Bevacizumab (Avastin®) im Off-Label-Use für die Therapie der feuchten Makuladegeneration angewendet wurde, ist seit Mai 2024 mit Lytenava endlich ein für die Indikation altersbedingte Makuladegeneration zugelassenes Bevacizumab-Präparat verfügbar. Eine Besonderheit stellt das im September 2022 zugelassene Faricimab dar. Als bispezifischer Antikörper neutralisiert Faricimab sowohl Angiopoietin-2 als auch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A). Infolge werden Gefäßpermeabilität und Entzündung reduziert, die pathologische Angiogenese unterdrückt und die Stabilität der Gefäße wiederhergestellt [16]. Alle VEGF-Inhibitoren wirken zu Beginn der Behandlung in der Regel sehr gut. So können laut einem aktuellen Review etwa 94,6% der Patienten mit feuchter Makuladegeneration unter einer monatlichen intravitrealen Injektion eines Anti-VEGF-Präparates nach zwölf Monaten von einem Sehschärfeverlust von weniger als 15 Buchstaben profitieren; unter Placebo sind es lediglich 62,2% der Patienten [5]. Die Krux: Die Wirksamkeit der VEGF-Inhibitoren lässt oft mit der Zeit nach. Ein weiterer großer Nachteil: Die Krankheitsverläufe sind individuell sehr verschieden, sodass die Präparate unterschiedlich häufig injiziert werden müssen – zum Teil alle vier bis sechs Wochen. Eine unangenehme Prozedur, bei der Umfragen zufolge nicht wenige Patienten mit der Zeit non-compliant werden. So hat eine Umfrage von der European Society of Retina Specialists ergeben, dass nur etwa 59% der Erkrankten ihre Termine tatsächlich wahrnehmen [17 – 19].
Reservoir im Auge
Die monatliche Injektion von VEGF-Inhibitoren ist nicht wirklich angenehm. Mehr Lebensqualität hingegen bietet das nachfüllbare intraokulare Implantat „Port Delivery System“, das aktuell nur in den USA zugelassen ist. In Deutschland ist die Behandlung bislang nur über eine Teilnahme Studie VELODROME möglich. In der multizentrischen Phase-IIIb-Studie, deren Rekrutierung laut Clinicaltrials.gov aktuell läuft, wird die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik eines 36-wöchigen Nachfüllschemas für das Port Delivery System mit Ranibizumab bei Patienten mit feuchter Makuladegeneration untersucht. Das Augenimplantat von Roche ist etwa so groß wie ein Reiskorn und wird ambulant unter örtlicher Betäubung über einen kleinen Schnitt ins Auge eingesetzt, wo es kontinuierlich den für die Behandlung erforderlichen Wirkstoff abgibt. Das Implantat muss nur alle sechs bis neun Monate nachgefüllt werden [17, 22].
Telomerase als potenzieller Therapieansatz
Neben gentherapeutischen Ansätzen könnte auch das Enzym Telomerase künftig eine Rolle bei der Therapie der feuchten Makuladegeneration spielen. So konnte schon vor einiger Zeit in der Krebsforschung gezeigt werden, dass eine hohe Aktivität der Telomerase an der Produktion und Einwanderung von Zellen, die Blutgefäße auskleiden, beteiligt ist und zudem die Bildung von VEGF stimuliert. Dabei ist die proangiogene Wirkung der Telomerase vermutlich unabhängig von der Hauptaufgabe des Enzyms: der Wiederaufbau von Telomeren, die als Schutzkappen am Ende der Chromosomen fungieren. Das Team um Kemar et al. konnte nun am Mausmodell zeigen, dass die Telomerase wohl auch an der Bildung von Blutgefäßen bei der feuchten AMD beteiligt ist. Im Test mit einem experimentellen Wirkstoff BIBR 1532 stellten die Forscher fest, dass dieser sowohl die Telomerase-Aktivität und auch die Neubildung von Blutgefäßen deutlich reduzierte. Dabei dämmte BIBR 1532 das abnorme Blutgefäßwachstum ähnlich wie unter einer Anti-VEGF-Behandlung ein. Die Kombination von subtherapeutischen Dosen von BIBR 1532 und Anti-VEGF-Antikörpern zeigte einen synergistischen Effekt, der über die Wirkung der Einzeltherapien hinausging. Weitere Forschung ist nun notwendig [20, 21].
Interessenkonflikte
Die Autorin gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.
Literatur
[1] Altersabhängige Makuladegeneration (AMD). Informationen des Bundesgesundheitsministeriums. www.gesundheitsinformation.de/altersabhaengige-makuladegeneration-amd.html#H%C3%A4ufigkeit, Abruf am 19. November 2024
[2] Die Erkrankung Makuladegeneration. Informationen des AMD-Netzes e. V., www.amd-netz.de/die-erkrankung-makuladegeneration, Abruf am 19. November 2024
[3] Altersabhängige Makuladegeneration AMD. Leitlinie 21 des Berufsverbands der Augenärzte e. V., der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft und der Augenheilkunde, Stand: 11. Dezember 2023
[4] Aktuelle Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Augenärzte Deutschlands zu Nahrungsergänzungsmitteln bei altersabhängiger Makuladegeneration (AMD), Stand Oktober 2014
[5] Fleckenstein M et al. Age-Related Macular Degeneration: A Review.JAMA. 2024;331(2):147-157. doi:10.1001/jama.2023.26074
[6] Therapieansätze bei trockener AMD - Gibt es Chancen, das Sehvermögen zu erhalten? Informationen des Pro Retina Deutschland e. V., www.pro-retina.de/therapieansaetze-bei-trockener-amd-gibt-es-chancen-das-sehvermoegen-zu-erhalten, Abruf am 19. November 2024
[7] Geographische Atrophie: Astellas zieht Antrag auf Marktzulassung von Avacincaptad Pegol zurück. Meldung der Eyefox UG vom 1. November 2024, www.eyefox.com/news/2094/geographische-atrophie-astellas-zieht-antrag-auf-marktzulassung-von-avacincaptad-pegol-zurueck
[8] Syfovre. Informationen der EMA, www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/syfovre, Abruf am 22. November 2024
[9] Therapieansätze bei trockener AMD. Meldung von eyefox.com vom 29. März 2023, www.eyefox.com/news/1411/therapieansaetze-bei-trockener-amd.html
[10] De Guimaraes TAC et al. Dry AMD: A review of ongoing, completed and future treatments. Ophthalmology Times Europe 2023;19(1)
[11] De Guimaraes TAC et al. Treatments for dry age-related macular degeneration: therapeutic avenues, clinical trials and future directions. British Journal of Ophthalmology 2022;106:297-304
[12] Lee Y et al. Visual cycle modulators versus placebo or observation for the prevention and treatment of geographic atrophy due to age‐related macular degeneration. Cochrane Library 2020. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013154.pub2
[13] Sparrow, J. Vitamin A-aldehyde adducts: AMD risk and targeted therapeutics. Biological Science 2016. https://doi.org/10.1073/pnas.1600474113
[14] Hutton D. Alkeus Pharmaceuticals announces results from the SAGA study of oral gildeuretinol in patients with GA: Meldung der Ophthalmology Times vom 19. September 2024
[15] Topline Results from Alkeus Pharmaceuticals’ Study of Oral Gildeuretinol Demonstrate Significant Trend in Slowing GA Progression and Visual Function Improvement
[16] Fachinfo Vabysmo® Stand: Juli 2024
[17] Neue Therapieansätze bei altersabhängiger Makuladegeneration (AMD), Online-Pressekonferenz der Stiftung Auge am 1. Juni 2022, https://concept-ophthalmologie.de/2022/06/21/neue-therapieansaetze-bei-altersabhaengiger-makuladegeneration-amd/ , Abruf am 20. November 2024
[18] Geisslinger G, Menzel S, Gudermann T et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wiss. Verlagsgesellschaft mbH. 11. Auflage 2020
[19] Herrmann, Matthias. Neovaskularisation der Makula: Injektionsintervalle verlängerbar. Dtsch Arztebl 2023; 120(42): A-1745
[20] Feuchte AMD: Hemmung der Telomerase-Aktivität. Informationen des AMD-Netzes e.V., www.amd-netz.de/nachrichten/feuchte-amd-hemmung-der-telomerase-aktivitaet-als-therapieoption, Abruf am 22. November 2024
[21] Kumar A et al. Therapeutic targeting of telomerase ameliorates experimental choroidal neovascularization.Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 2024. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2024.167156
[22] Mehr Lebensqualität für AMD-Patienten. Informationen der Vista Augenpraxen & Kliniken, https://vista.ch/einblick/mehr-lebensqualitaet-fuer-amd-patienten/, Abruf am 20. November 2024
