Macht aktives Folat den Unterschied?

Folate (von lat. folium: Blatt) sind Verbindungen, die als Überträger verschiedener Molekülstrukturen an einer Vielzahl von Stoffwechselprozessen wie der Protein- und Nukleinsäure-Synthese beteiligt sind [2]. Dabei bezeichnet der Oberbegriff „Folat“ ein wasserlösliches Vitamin (gelegentlich auch als Vitamin B₉, Vitamin B₁₁ oder Vitamin M bezeichnet), das für den Körper essenziell ist [3]. Folate kommen in pflanzlichen und tierischen Lebensmitteln vor, wobei Hülsenfrüchte wie Erbsen, Linsen, weiße Bohnen, Kichererbsen sowie Sojabohnen und -sprossen besonderes reich daran sind [4]. Einen hohen Folat-Gehalt haben auch Getreideprodukte wie Knäckebrot und Haferflocken, grünes Gemüse wie Spinat, Feldsalat und einige Kohlsorten sowie bestimmte Obstsorten, z. B. Erdbeeren und Kirschen, bestimmte Milchprodukte wie Limburger Käse und Camembert, aber auch Eigelb und Leber (s. Tab. 1). Im Gegensatz zu den Folaten ist die Folsäure eine in der Natur nicht vor­kommende, synthetisch hergestellte Form des Vitamins Folat, die in Nahrungsergänzungsmitteln, angereicherten Lebensmitteln oder Arzneimitteln verwendet wird [5]. Was die chemische Struktur betrifft, setzt sich die Folsäure aus der Pteroinsäure und einem Glutamat-Rest zusammen (Pteroyl-Monoglutamat), während die natürlich vorkommenden Folate einen, aber auch mehrere Glutamat-Reste enthalten können (Pteroyl-Polyglutamate, s. Abb.) [3]. 

Tab. 1: Lebensmittel, die reich an Nahrungsfolaten sind (Auswahl, nach [7])
Konzentrationsbereich [µg pro 100 g Lebensmittel]	Lebensmittel
500 bis 3500 μg	-Rind (Leber) -Weizenkeime, Augenbohne (trockene Samen)
200 bis < 500 μg	-Hühnereigelb (Trockeneigelb) -Huhn (Leber), Kalb (Leber) -Gartenkresse -Bohne (Gartenbohne, weiß), Kichererbse, Limabohne, Mungbohne, Rote Linse, Sojabohne (jeweils trockene Samen)
100 bis < 200 μg	-Hühnerei (Trockenvollei), Hühnereigelb (Flüssigeigelb) -Rind (Nieren), Schwein (Leber) -Knäckebrot -Roggen (ganzes Korn), Weizenkleie -Broccoli, grüne Erbse (Samen und Schote, trockene Samen), Endivie, Erdnuss, Feldsalat, Fenchel (Blatt), Grünkohl, Linse (Tellerlinse, trockene Samen), Petersilie (Blatt), Porree, Rosenkohl, Schnittlauch, Sojamehl (vollfett), Sojasprossen, Spargel, Spinat, Urdbohne (trockene Samen), Zucchini
50 bis < 100 μg	-Briekäse, Camembertkäse (30%, 50% Fett i. Tr.), Limburgerkäse -Hühnerei (Gesamtinhalt), Hühnereiweiß (Trockeneiweiß) -Kalb (Nieren), Leberpastete, Schwein (Nieren) -Gerste (entspelzt, ganzes Korn), Haferflocken, Weizen (ganzes Korn), Weizenmehl (Type 1700), Weizenschrot (Type 2000) -Blumenkohl, Bohnen (Schnittbohnen, grün), Chicoree, Chinakohl, Erbsensprossen -Kartoffelchips (ölgeröstet, gesalzen) -Knoblauch, Kohlrabi, Kopfsalat, Linsensprossen, Rote Rüben (Rote Beete), Paprikafrüchte, Pastinake, Sellerie (Knolle), Wirsing -Kirsche (sauer und süß) -Haselnuss, Pistazie, Walnuss

Stoffwechsel und Funktionen von Folat

Die über die Nahrung aufgenommenen Folate liegen zu 60 bis 80% als Pteroyl-Polyglutamate vor, die vor der Resorption im Zwölffingerdarm und dem oberen Leerdarm zunächst enzymatisch mit Hilfe der Konjugase aufgespalten und in ein Pteroyl-Mono­glutamat umgewandelt werden [3, 5, 6]. Dieses entspricht in seiner Struktur synthetisch hergestellter Folsäure und kann über Transportproteine in die Schleimhautzellen des Darms (intestinale Mukosazellen) aufgenommen werden. Pteroyl-Monoglutamat bzw. Folsäure wird dann weiter umgewandelt in biologisch aktive Verbindungen (s. Abb): In den Zellen des Darmepithels wird Folsäure zunächst über Dihydrofolat (DHF) in Tetrahydrofolat (THF) umgewandelt. Dieses gelangt über die Pfortader zur Leber. Durch Methylierung mit Hilfe des Enzyms Methylentetrahydrofolat-Reduktase entsteht dort das Derivat 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-Methyl-THF oder 5-MTHF). Letzteres wird als Inhaltsstoff von Nahrungsergänzungsmitteln auch häufig als L-Methylfolat bezeichnet.

Die beiden aktiven Formen der Folsäure, Tetrahydrofolat (THF) und 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-Methyl-THF) (s. Abb.) dienen als Akzeptor beziehungsweise Lieferant von C1-Gruppen und sind an zahlreichen Reaktionen im Stoffwechsel als Coenzym beteiligt. So wird 5-Methyl-THF beispielsweise bei der Methylierung von Homocystein zu Methionin benötigt. Darüber hinaus ist THF an weiteren Stoffwechselprozessen beteiligt [8]:

• Umwandlung von Glycin in Serin bzw. von Serin in Glycin: Die beiden Aminosäuren sind Vorläufer für die Synthese von Proteinen, Nukleinsäuren und Lipiden.
• Histidin-Abbau: Histidin ist eine essenzielle Amino­säure, die unter anderem an der Hämoglobinbildung, der Wundheilung sowie der Funktion des Immun­systems und der Nervenzellen beteiligt ist.
• Cholin-Biosynthese: Cholin entsteht aus den Aminosäuren Lysin und Methionin durch Methylierung. Es spielt eine wesentliche Rolle im Phospholipidstoffwechsel und ist so z. B. am Aufbau von Membranen beteiligt.
• Purin- und Pyrimidinbasen-Synthese: THF wird für die Synthese von Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin benötigt.

Stabilität und Resorption von Folaten

Die synthetisch hergestellte Folsäure weist im Vergleich zu den natürlich vorkommenden Folaten die höchste Oxida­tionsstufe auf, sie ist daher bei Luftkontakt sehr stabil. Als Reinsubstanz wird Folsäure nahezu vollständig absorbiert. Wegen ihrer hohen Stabilität und guten Resorptionsrate wird Folsäure zur Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln, zur Anreicherung von Lebensmitteln und in Arzneimitteln eingesetzt [3]. Folate aus der Nahrung mit einem Glutamatrest, also Pteroyl-Monoglutamate, werden ebenso wie die synthetische Folsäure ‒ fast vollständig resorbiert (> 90%). Bei Pteroyl-Polyglutamaten aus der Nahrung liegt die Absorptionsrate hingegen nur bei etwa 20%, weil die vorher notwendige enzymatische Spaltung nur unvollständig erfolgt. Da das Verhältnis zwischen Mono- und Polyglutamaten in den einzelnen Nahrungsmitteln schwankt, lassen sich keine genauen Angaben zur Resorption von Nahrungs-Folaten insgesamt machen. Man geht aber davon aus, dass etwa 50% der Nahrungs-Folate vom Körper aufgenommen werden [3]. Um die unterschiedliche Absorption von Folsäure und Folaten zu berücksichtigen, werden sogenannte Folat-Äquivalente berechnet (siehe Kasten „Berechnung der Folat-Äquivalente“).

Vielfältige Folgen eines Folat-Mangels

Folat-Mangel kann zu unterschiedlichen Symptomen führen. Er beeinträchtigt das Blutbild (megaloblastische Anämie, verminderte Funktionsfähigkeit der Leukozyten), die Verdauung (Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust), die Schleimhäute (Entzündungen der Zunge, Geschwüre im Mund) und die neurologische Leistungsfähigkeit (bei schwerem, lang andauerndem Mangel: Gedächtnisverlust, Reizbarkeit, Verhaltensänderung) [11]. Eine weitere mögliche Folge von Folat-Mangel ist ein erhöhter Homocystein-Spiegel im Blut, der einen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Arteriosklerose) darstellt [11]. Eine unzureichende Folat-Versorgung während der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und fetale Wachstumsverzögerung, Herzfehler, Lippen-, Kiefer-, und Gaumenspalten sowie Neuralrohrdefekte bis hin zur Spina bifida verbunden [12].

Supplementation ab Kinderwunsch

Vor dem Hintergrund, dass ein Folat-Mangel das ungeborene Kind schädigen kann, empfehlen die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) und das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), dass Frauen, die eine Schwangerschaft planen, zusätzlich zu einer ausgewogenen Ernährung 400 μg Folsäure pro Tag in Form eines Supplements einnehmen sollen [13, 14]. Die Einnahme sollte mindestens vier Wochen vor der Empfängnis beginnen und bis zum Ende des ersten Schwangerschaftsdrittels fortgesetzt werden. Frauen, welche die Supplementation weniger als vier Wochen vor der Empfängnis beginnen, werden höher dosierte Präparate empfohlen. Wenn die Supplementation erst kurz vor oder sogar nach der Konzeption beginnt, sollten die betroffenen Frauen 800 µg Folsäure/Tag einnehmen. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) warnt jedoch, dass die Zufuhrmenge von synthetischer Folsäure auch bei Schwangeren die Höchstdosis von 1 mg/Tag nicht überschreiten dürfe [15].

Aktives Folat als Alternative ist wenig untersucht

Nach Aussage der DGE besteht auch die Möglichkeit, anstelle von Folsäure äquivalente Dosen anderer Folate wie ein Calcium- oder Glucosaminsalz von 5-Methyl-THF zur Folat-Supplementation einzunehmen [13]. Der Einsatz solcher aktiven Folat-Verbindungen ist laut der Europäischen Kommission zur Anreicherung von Lebensmitteln zulässig [16, 17]. Auch ein Natriumsalz von 5-Methyl-THF darf seit April 2024 innerhalb der EU „als neuartiges Lebensmittel“ in Verkehr gebracht werden [18]. Der britische UK Teratology Information Service (UKTIS) empfiehlt die routinemäßige pränatale Anwendung von 5-Methyl-THF anstelle von Folsäure jedoch nicht generell, sondern spricht sich nur für einen möglichen Einsatz in Einzelfällen aus, z. B. bei Frauen mit spezifischen Stoffwechsel­störungen [19]. Die Verwendung von aktivem 5-Methyl-THF anstelle von Folsäure zur Folat-Supplementierung in der Schwangerschaft ist also nicht unumstritten. Dies wird auch durch aktuelle Aussagen des niederländischen Pharmakovigilanzzentrums Lareb bestätigt, das den Vorteil von aktivem Folat gegenüber Folsäure bei der Supplementierung als Mythos bezeichnet [1]. Laut Lareb gibt es zwar Frauen, die genetisch bedingt weniger Folsäure in aktives Folat umwandeln können [20]. Die Gabe von 400 µg Folsäure führe aber auch bei diesen Frauen zu einer ausreichenden Menge an aktivem Folat im Blut, so die Autoren von Lareb. Daher sollten Frauen, die schwanger werden möchten, frühzeitig jeden Tag 400 µg Folsäure einnehmen, zumal bisher alle Studien über das Auftreten von Geburtsfehlern mit Folsäure durchgeführt wurden. Ob aktives Folat hier ebenso gut zur Supplementierung funktioniert, müsse hingegen erst noch in weiteren Untersuchungen überprüft werden, betonten die Experten des Zentrums.

Viel beworbene Salze

Viele Hersteller bieten Supplemente mit aktivem Folat statt synthetischer Folsäure an. Das biologisch aktive 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-Methyl-THF, L-Methylfolat) ist jedoch im Vergleich zur Folsäure sehr instabil, da es bei Luftkontakt in kurzer Zeit oxidiert [9]. Daher wird 5-Methyl-THF in Form von verschiedenen Salzen eingesetzt, um die Verbindung zu stabilisieren. Die daraus resultierenden Produkte unterscheiden sich in ihrer Stabilität und Bioverfügbarkeit von­einander [10]. Folgende 5-Methyl-THF-Salze werden als Ausgangssubstanz für die Herstellung von entsprechenden Nahrungsergänzungsmitteln derzeit angeboten (in Klammern der jeweilige Handelsname des Salzes) [21, 23]:

• L-kristalline Form des Calciumsalzes von 5-Methyl-THF (Metafolin®)
• amorphe Form des Calciumsalzes von 5-Methyl-THF (Extrafolate-S®)
• C-Kristallstruktur des Calciumsalzes von 5-Methyl-THF (Magnafolate®)
• amorphe Form des Glucosaminsalzes von 5-Methyl-THF (Quatrefolic®)
• Natriumsalz von 5-Methyl-THF (Arcofolin®)

Beispiele für Mono- und Kombinationspräparate, die statt Folsäure 5-Methyl-THF enthalten, finden sich in Tabelle 2. Die Hersteller von Nahrungsergänzungsmitteln mit 5-­Methyl-THF-Salzen bewerben ihre Produkte oft damit, dass dadurch Folat direkt in aktiver Form aufgenommen werden kann und nicht erst in verschiedenen Schritten im Körper umgewandelt werden muss, wie dies bei Folsäure der Fall ist [24, 25]. Das soll vor allem für schwangere Frauen von Vorteil sein, die eine Variante des Gens aufweisen, das für das Enzym MTHFR (Methylentetrahydrofolat-Reduktase) codiert. Bei diesen ist die Umwandlung von Folsäure in 5-Methyl-THF gestört, sodass bei einer Supplementierung mit Folsäure laut Aussage einiger Hersteller zu wenig aktives Folat im Körper gebildet werden könnte. Daher sei, so die Folgerung der Hersteller, die direkte Supplementierung mit aktivem Folat der bessere Weg.

Tab. 2: Präparate zur Folsäure-Substitution, die 5-Methyl-THF/L-Methylfolat enthalten [Beispiele, nach Abda-Datenbank2].
Zusammensetzung	Präparate
Monopräparate mit 5-Methyl-THF	Folsäure 400 Premiumfolat Pregnivital® Folsäure bioaktiv
Kombinationspräparate zur Versorgung von Schwangeren, die statt Folsäure 5-Methyl-THF enthalten	Caneafem® Elevit® Femibion® Orthomol® natal Pure encapsulations® Schwangerschaftsformel Kapseln

Wie ist die Datenlage? Studiendaten zeigen, dass die Supplementierung mit 400 µg Folsäure während der Schwangerschaft zur Vorbeugung gegen Geburtsfehler ausreicht [6]. Dies gilt auch für Frauen, die in jedem Allel des MTHFR-Gens eine Mutation (homozygote Mutation) aufweisen und deren MTHFR-Enzymaktivität somit deutlich reduziert ist [6]. Gleichzeitig ist das Risiko für unerwünschte Ereignisse in der empfohlenen Folsäure­Dosierung nicht erhöht [6]. Valide klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Supplementierung mit 5-Methyl-THF-Salzen liegen hingegen bisher kaum vor. So wurden im Rahmen einer aktuellen Literaturrecherche keine Metaanalysen, systematischen Reviews, randomisierten und kontrollierten Studien oder andere klinischen Studien gefunden, die sich mit einer 5-Methyl-THF-Supplementierung und der Vorbeugung von Neuralrohrdefekten befassten [26]. In einer pharmakokinetischen Studie wurde zwar gezeigt, dass Methyl-THF-Salze im Vergleich zur Folsäure zu einer stärkeren und rascheren Erhöhung des Plasmaspiegels von aktivem Folat führt [27]. Die Daten der Studie können allerdings nicht auf Langzeitergebnisse extrapoliert oder mit klinischen Ergebnissen verbunden werden, betonten die Autoren der Studie. In einer kanadischen Studie an 60 schwangeren Frauen konnte durch Supplementierung mit 5-Methyl-THF der mütterliche Folat-Status genauso wirksam aufrechterhalten werden wie mit Folsäure [28]. Gleichzeitig wurde die nicht-metabolisierte Folsäure im mütterlichen Plasma durch die Gabe von aktivem Folat jedoch um rund 50% reduziert. Die biologische Relevanz dieser Daten ist unklar, so die Autoren der Studie. Trotz des potenziellen Nutzens von 5-Methyl-THF als Alternative zu Folsäure bei der Folat-Supplementierung sind daher klinische Studien dringend erforderlich, um die Wirksamkeit, die Dosierung, den Zeitpunkt und/oder die Sicherheit seiner Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel zu belegen [26].

Literatur

[1] Actief folaat is niet beter dan foliumzuur bij een zwangerschap(swens). Meldung des Bijwerkingencentrum Lareb, 11. September 2024, www.lareb.nl/news/actief-folaat-is-niet-beter-dan-foliumzuur-bij-een-zwangerschap-swens

[2] Fragen und Antworten zu Folat und Folsäure. Informationen des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR), Stand 2. April 2015, www.bfr.bund.de/de/fragen_und_antworten_zu_folat_und_folsaeure-8899.html

[3] Gehring WG. Folsäure (Folat) – Definition, Synthese, Resorption, Transport und Verteilung. Stand 6. Juni 2024, www.vitalstoff-lexikon.de/Vitamin-B-Komplex/Folsaeure-Folat/Definition-Synthese-Resorption-Transport-und-Verteilung

[4] Gehring WG. Folsäure (Folat) – Lebensmittel. Stand 24. Juni 2024, www.vitalstoff-lexikon.de/Vitamin-B-Komplex/Folsaeure-Folat/Lebensmittel

[5] Freissmuth M et al. Pharmakologie und Toxikologie: von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie. 2. Auflage 2016, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg

[6] Crider KS et al. Folic Acid and the Prevention of Birth Defects: 30 Years of Opportunity and Controversies. Annu Rev Nutr 2022;42:423-452, doi: 10.1146/annurev-nutr-043020-091647

[7] Steinhaus P. et al. Lebensmitteltabelle für die Praxis. Der kleine Souci/Fachmann/Kraut. 6. Auflage 2023, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

[8] Gehring WG. Folsäure (Folat) – Funktionen. Stand 7. Juni 2024, www.vitalstoff-lexikon.de/Vitamin-B-Komplex/Folsaeure-Folat/Funktionen

[9] Stehle P, Ellinger S. Vitamine. In: Stehle P, Ellinger S (Hrsg.), Einführung in die Humanernährung: Physiologische Grundlagen, Nährstoffe, Ernährungsformen, S. 127–214, 2024, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg

[10] Lian Z et al. Improved Stability of a Stable Crystal Form C of 6S-5-Methyltetrahydrofolate Calcium Salt, Method Development and Validation of an LC-MS/MS Method for Rat Pharmacokinetic Comparison. Molecules 2021;26(19):6011, doi: 10.3390/molecules26196011

[11] Gehring WG. Folsäure (Folat) – Mangelsymptome. Stand 7. Juni 2024, www.vitalstoff-lexikon.de/Vitamin-B-Komplex/Folsaeure-Folat/Mangelsymptome

[12] Gehring WG. Folsäure (Folat) – Risikogruppen. Stand 7. Juni 2024, www.vitalstoff-lexikon.de/Vitamin-B-Komplex/Folsaeure-Folat/Risikogruppen

[13] Peterson-Sperlich B. Ernährung in der Schwangerschaft. Informationen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e.V. (DGE). Stand Dezember 2018, www.dge.de/gesunde-ernaehrung/gezielte-ernaehrung/ernaehrung-in-schwangerschaft-und-stillzeit/handlungsempfehlungen-ernaehrung-in-der-schwangerschaft/#c3156

[14] Aktualisierung (2024): Höchstmengenvorschläge für Folsäure in Lebensmitteln inklusive Nahrungsergänzungsmitteln. Bundesinstitut für Risikobewertung, Stand 22. Februar 2024, www.bfr.bund.de/cm/343/aktualisierung-2024-hoechstmengenvorschlaege-fuer-folsaeure-in-lebensmitteln-inklusive-nahrungsergaenzungsmitteln.pdf

[15] European Food Safety Authority (EFSA). Scientific opinion on the tolerable upper intake level for folate. Stand 13. November 2023, www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/8353#

[16] Verordnung (EG) Nr. 1170/2009 der Kommission vom 30. November 2009 zur Änderung der Richtlinie 2002/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates und der Verordnung (EG) Nr. 1925/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Listen von Vitaminen und Mineralstoffen sowie ihrer Aufbereitungsformen, die Lebensmitteln zugesetzt bzw. bei der Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln verwendet werden dürfen, zuletzt geändert am 1. Dezember 2009

[17] Verordnung (EU) 2015/414 der Kommission vom 12. März 2015 zur Änderung der Richtlinie 2002/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates im Hinblick auf (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure, Glucosaminsalz zur Verwendung bei der Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln, zuletzt geändert am 13. März 2015

[18] Durchführungsverordnung (EU) 2024/1037 der Kommission vom 9. April 2024 zur Genehmigung des Inverkehrbringens von Mononatriumsalz der L-5-Methyltetrahydrofolsäure als neuartiges Lebensmittel und zur Änderung der Durchführungsverordnung (EU) 2017/2470

[19] UK Teratology Information Service (UKTIS). Use of Methylfolate in Pregnancy. Stand Januar 2023, uktis.org/monographs/use-of-methylfolate-in-pregnancy/

[20] Tsang BL et al. Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T polymorphism and blood folate concentrations: a systematic review and meta-analysis of trials and observational studies. Am J Clin Nutr 2015;101(6):1286-94, doi: 10.3945/ajcn.114.099994

[21] Gál BS. Verschiedene Arten von Methylfolat. vitasphaere.de/nachrichten-notizen/228/verschiedene-arten-von-methylfolat

[22] Ausgewählte Fragen zu Folat. Informationen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e. V. (DGE), Stand Dezember 2018, www.dge.de/gesunde-ernaehrung/faq/folat/#c3119

[23] Merck KGaA. Arcofolin® Methylfolate. www.sigmaaldrich.com/DE/de/technical-documents/technical-article/pharmaceutical-and-biopharmaceutical-manufacturing/liquid-formulation-strategies/arcofolin-methylfolate

[24] Folsäure oder Folat? Informationen von Bonusan, Stand 1. März 2023, www.bonusan.com/de-DE/professional/blog/folsaeure-oder-folat?

[25] Merck KGaA. Folat der nächsten Stufe mit innovativem Mononatriumsalz als Gegenion. www.sigmaaldrich.com/DE/de/products/pharma-and-biopharma-manufacturing/active-pharmaceutical-ingredients/folates?    

[26] Samaniego-Vaesken ML et al. Supplementation with Folic Acid or 5-Methyltetrahydrofolate and Prevention of Neural Tube Defects: An Evidence-Based Narrative Review. Nutrients 2024;16(18):3154, doi: 10.3390/nu16183154

[27] Obeid R et al. Pharmacokinetics of Sodium and Calcium Salts of (6S)-5-Methyltetrahydrofolic Acid Compared to Folic Acid and Indirect Comparison of the Two Salts. Nutrients 2020;12(12):3623, doi: 10.3390/nu12123623

[28] Cochrane KM et al. Supplementation with (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid appears as effective as folic acid in maintaining maternal folate status while reducing unmetabolised folic acid in maternal plasma: a randomised trial of pregnant women in Canada. Br J Nutr 2024;131(1):92-102, doi: 10.1017/S0007114523001733

[29] Das B-Vitamin Folat (Folsäure). Informationen des Health Care Bayern e. V., Stand 2017, healthcare-bayern.de/images/pdf/Broschure-Folat_2017_02.pdf