Crovalimab

Therapeutische Relevanz

Die paroxysmale (plötzliche) nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine sehr seltene, mit einer Inzidenz von 1:100.000 bis 1:500.000 auftretende, lebensbedrohliche Erkrankung. Aufgrund einer Mutation werden Erythrozyten mit veränderten Oberflächeneigenschaften gebildet und vom körpereigenen Komplementsystem angegriffen. Die Patienten leiden unter Symptomen wie Müdigkeit, Atemnot, Bauchschmerzen, Anämien und einer zeitweisen dunklen bis rötlichen Färbung des Urins. Bis zur Diagnosestellung der in jüngerem Lebensalter erworbenen Erkrankung vergehen meist mehrere Jahre. Als Folge der mit PNH assoziierten Hämolyse kommt es häufig im ganzen Körper zu schmerzhaften Thrombosen, die zu schweren Organschädigungen und im weiteren Verlauf zum Tod führen können. Trotz der Behandlung mit Eisenpräparaten, Vitamin B₁₂, Erythrozyten-Transfusionen und Antikoagulanzien versterben 20 bis 35% der Patienten innerhalb von fünf bis zehn Jahren nach Diagnosestellung. Die einzige potenziell kurative Therapie ist die allogene Stammzelltransplantation. Seit einigen Jahren stehen mit Eculizumab und Ravulizumab zwei intravenös zu applizierende C5-Antikörper zur Verfügung. In den letzten Monaten sind mit dem C3-Inhibitor Pegcetacoplan, dem Faktor-D-Hemmer Danicopan und dem Faktor-B-Inhibitor Iptacopan drei weitere Wirkstoffe mit zielgerichteter Hemmung des Komplementsystems zugelassen worden. Da sie an früherer Stelle in die Komplementkaskade eingreifen, unterbinden sie nicht nur die intravaskuläre, sondern auch die extravaskuläre Hämolyse. Für den aktuell neu eingeführten C5-Inhibitor Crovalimab spricht, dass der Wirkstoff als einziges der oben genannten PNH-Therapeutika bereits bei Kindern ab zwölf Jahren erprobt ist. Der Wirkmechanismus des gegen C5 gerichteten Antikörpers weicht allerdings nur geringfügig von Eculizumab oder Ravulizumab ab. Crovalimab hat zwar den Vorteil, dass es nicht wie seine Vorgänger intravenös, sondern aufgrund seiner extrem langen Halbwertszeit nur alle vier Wochen subkutan vom Patienten selbst gegeben werden muss. Zur besseren Einschätzung des Stellenwerts von Crovalimab wären jedoch Head-to-Head-Vergleiche mit den Wirkstoffen Iptacopan und Danicopan hilfreich. Diese beiden Substanzen werden peroral appliziert, Iptacopan zweimal täglich und Danicopan dreimal pro Tag. In den Zulassungsstudien von Iptacopan war zumindest gegenüber Eculizumab oder Ravulizumab eine hochsignifikante Überlegenheit feststellbar.

Indikationen

Monotherapeutikum für erwachsene und pädiatrische Patienten ab zwölf Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) bei Vorliegen von Hämolyse und klinischen Symptomen, die auf eine hohe Krankheitsaktivität hinweisen oder wenn sich die Erkrankung nach mindestens sechs Monaten Behandlung mit einem Inhibitor der Komplementkomponente 5 (C5) klinisch stabilisiert hat.

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Die mehr als 30 verschiedenen Proteine des zum Immunsystem gehörenden körpereigenen Komplementsystems sind im Blutplasma gelöst oder zellgebunden und dienen der Abwehr von Mikroorganismen wie Bakterien, Pilzen oder Parasiten. Die Eiweiße bedecken die Oberfläche von Krankheitserregern, um diese für die Zerstörung durch Phagozyten besser kenntlich zu machen, und lösen Entzündungen aus. Auf Erythrozyten befinden sich normalerweise bestimmte weitere Proteine, die diese Blutzellen vor einem frühzeitigen Abbau durch das Komplementsystem schützen. Bei der lebensbedrohlichen Erkrankung „paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie“ fehlen die schützenden Proteine aufgrund von erworbenen somatischen Mutationen. Als Folge kommt es zu einer unkontrollierten Komplementaktivierung und damit zur Zerstörung von Erythrozyten durch intravasale und extravasale Hämolyse. PNH-Patienten weisen einen anhaltend niedrigen Hämoglobinwert auf und benötigen häufig Bluttransfusionen. Freigesetztes Hämoglobin bindet zudem Stickstoffmonoxid (NO), sodass im Erkrankungsverlauf Vasokonstriktionen und Thrombozyten-Aggregationen ausgelöst werden. Bei mehr als der Hälfte der PNH-Patienten muss daher mit Thrombosen gerechnet werden, die die Haupttodesursache der Erkrankung darstellen. Bei PNH ebenfalls häufig auftretende moderate bis starke Schmerzen werden auf Mikrothromben im Zuge der erhöhten Blutgerinnungsneigung zurückgeführt. Bei schweren Krankheitsbildern, bei denen alle Blutzellreihen von den Angriffen des Komplementsystems betroffen sind, entwickeln sich insbesondere mit einer Immunsuppression einhergehende Panzytopenien. Crovalimab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper, der hochspezifisch gegen das Komplementprotein C5 des Komplementsystems gerichtet ist. Er unterbindet rasch und anhaltend die Spaltung von C5 in die Untereinheiten C5a und C5b und verhindert so die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC, membrane attack complex). Auf diese Weise hemmt Crovalimab effektiv die terminale komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die erste Crovalimab-Dosis wird an Tag 1 langsam intravenös verabreicht, wobei erwachsene und pädiatrische Patienten ab 40 kg Körpergewicht gleichermaßen über 60 Minuten 1000 mg und ab 100 kg Körpergewicht über 90 Minuten 1500 mg erhalten. Im Fall von infusionsbedingten Reaktionen sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Applikation zeitweise unterbrochen werden. An den Tagen 2, 8, 15 und 22 folgen vier weitere wöchentliche Initialdosen von jeweils 340 mg, die nun subkutan gegeben werden. Die erste subkutane Erhaltungsdosis wird an Tag 29 und dann alle vier Wochen in wechselnde Regionen des Bauchs injiziert. Hier liegt die Dosis für Patienten ab 40 kg Körpergewicht bei 680 mg und ab 100 kg Körpergewicht bei 1020 mg Crovalimab. Das Körpergewicht ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Nach entsprechender Schulung kann die subkutane Gabe auch durch den Patienten selbst erfolgen. Beim Auftreten von schweren injektionsbedingen Reaktionen ist allerdings sofort ärztlicher Rat einzuholen. Außer an Tag 1 und 2 darf das Dosierungsschema in Ausnahmefällen innerhalb eines zweitägigen Zeitraums vom geplanten Anwendungstag abweichen. Bei einer Umstellung von einem anderen Komplementinhibitor ist die erste intravenöse Initialdosis von Crovalimab zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Gabe des vorherigen Wirkstoffs zu verabreichen. Versäumte Dosen sollten sobald wie möglich nachgeholt werden. Die nächste Anwendung ist dann am regulär geplanten Verabreichungstag durchzuführen. Die gleichzeitige Injektion von zwei Dosen am selben Tag sollte allerdings unterbleiben.

Erwachsene:	initial gewichtsabhängig einmalig 1000 bzw. 1500 mg Crovalimab intravenös; an den Tagen 2, 8, 15 und 22 jeweils 340 mg subkutan; ab Tag 29 alle vier Wochen gewichtsabhängig jeweils 680 bzw. 1020 mg subkutan
Kinder und Jugendliche:	Jugendliche ab zwölf Jahren mit einem Körpergewicht ab 40 kg erhalten die gleiche gewichtsbezogene Crovalimab-Dosis wie Erwachsene. Sicherheit und Wirksamkeit für den Einsatz bei Kindern unter zwölf Jahren oder unter 40 kg sind bisher noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich, die Erfahrungen mit Crovalimab sind in dieser Patientenpopulation jedoch begrenzt.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Für die Behandlung von Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor, sodass derzeit keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden können.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Crovalimab oder nicht abgeklungener Neisseria-meningitidis-Infektion besteht eine Kontraindikation, ebenso bei Patienten, die derzeit nicht gegen Neisseria meningitidis geimpft sind, es sei denn, sie erhalten über einen Zeitraum von zwei Wochen nach der Impfung eine geeignete antibiotische Prophylaxe.

Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Crovalimab kommt es sehr häufig zu Infektionen der oberen Atemwege, Immunkomplex-vermittelten Reaktionen (Typ III), Kopfschmerzen, Fieber und zu Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion. Häufig wird über Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Pneumonie, Überempfindlichkeit, Abdominalschmerzen, Durchfall, Arthralgien, Asthenie, Fatigue, Hautausschläge und injektionsbedingte Reaktionen berichtet. Gelegentlich muss mit Sepsis, septischem Schock, Bakteriämie, Pyelonephritis, Infektionen der unteren Atemwege und Reaktionen an der Einstichstelle gerechnet werden.

Wechselwirkungen

Aufgrund der Struktur und der Eliminationswege von Crovalimab sind keine pharmakokinetischen oder relevanten pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneistoffen zu erwarten. Aus diesem Grund wurde bislang auf die Durchführung von klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen verzichtet. Crovalimab und andere C5-Inhibitoren binden allerdings an verschiedene Epitope von C5, sodass sich Immunkomplexe aus den von C5 überbrückten Antikörpern bilden können, wenn beide im Blutkreislauf vorhanden sind. Bei einem Wechsel von C5-Inhibitoren mit verlängerter Eliminationshalbwertszeit wie Eculizumab oder Ravulizumab führen diese Drug-Target-Drug-Immunkomplexe bei einigen Patienten zu Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen mit Symptomen wie Arthralgien, Hautausschlägen, Fieber, Asthenie, Fatigue, gastrointestinalen Beschwerden, Kopfschmerzen und axonalen Neuropathien. Als Gegenmaßnahmen kommen topische oder systemische Therapien, beispielsweise mit Corticosteroiden oder Analgetika, infrage.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wenn Crovalimab bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen verabreicht wird, müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Verschlechterung der Infektion überwacht werden. Aufgrund der Blockade der Komplementaktivierung besteht unter Crovalimab eine erhöhte Anfälligkeit für schwere bis hin zu lebensbedrohlichen oder tödlich verlaufenden Infektionen, beispielsweise durch Meningokokken, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae Typ b (Hib). Mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn ist daher eine Immunisierung mit geeigneten Impfstoffen angeraten. Falls eine sofortige Behandlung mit dem Komplementinhibitor angezeigt ist, müssen die Impfstoffe sobald wie möglich verabreicht werden. Die Zeit bis zum Wirkungseintritt der Immunisierungen nach etwa zwei Wochen ist erforderlichenfalls mit geeigneten Antibiotika zu überbrücken. Auch bei nicht ausreichender Effektivität der Impfung muss auf eine passende Antibiose zurückgegriffen werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei ersten Anzeichen einer möglichen Infektion sofort ärztlichen Rat einzuholen. Es ist damit zu rechnen, dass die Impfungen das Komplementsystem weiter aktivieren, sodass es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Grunderkrankung PNH mit verstärkter Hämolyse kommt. Unter anderem ist auf entsprechende Anzeichen wie Müdigkeit, Hämoglobinurie, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Dysphagie, erektile Dysfunktion oder schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse, z.B. venöse oder arterielle Thrombosen, zu achten. Labordiagnostisch können erhöhte Lactatdehydrogenase-Spiegel, eine plötzliche Abnahme der Hämoglobin-Werte oder die Vergrößerung des PNH-Klons auf eine erhöhte Hämolyse-Gefahr hinweisen. Auch die Entwicklung von gegen Crovalimab gerichteten Antikörpern kann zu einem Wirkverlust und damit zu Hämolysen führen. Nach dem Absetzen von Crovalimab sollte die Überwachung über mindestens zwei Wochen fortgesetzt werden. Gegebenenfalls ist eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht zu ziehen, falls erforderlich auch mit einem alternativen PNH-Therapeutikum.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Wegen bislang fehlender klinischer Daten sollte die Anwendung von Crovalimab während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Tierexperimente ergaben allerdings keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität. Nach dem ersten Trimenon überwinden Immunglobuline G1 jedoch bekanntermaßen die Plazentaschranke, sodass eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf nicht ausgeschlossen werden kann.
Stillzeit:	Da IgG1-Antikörper auch in die Muttermilch übergehen, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob auf das Stillen oder die Behandlung mit Crovalimab verzichtet werden soll.
Fertilität:	Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane durch Crovalimab. Klinische Fertilitätsdaten liegen derzeit nicht vor.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach subkutaner Applikation wird die Bioverfügbarkeit von Crovalimab mit 83% angegeben.
Proteinbindung, Verteilung:	Das Verteilungsvolumen liegt im Bereich von 0,03 und 0,05 l/kg Körpergerwicht, was auf eine ausschließliche Verteilung in den intravasalen Raum hindeutet. Die Proteinbindung von Crovalimab an C5 erfolgt pH-Wert-abhängig. Nach Einschluss des entstehenden Antikörperkomplexes in ein Endosom dissoziiert Crovalimab aufgrund des hier niedrigeren pH-Werts von seinem Antigen und steht im Anschluss erneut zur Verfügung, während das Antigen C5 abgebaut wird.
Metabolismus:	Crovalimab unterliegt dem physiologischen Protein-Katabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.
Exkretion:	Die Eliminationshalbwertszeit von Crovalimab ist wegen der oben beschriebenen Freisetzung aus dem Endosom mit etwa 53 Tagen sehr lang.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Crovalimab beruht auf der randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie COMMODORE 2 mit 204 erwachsenen PNH-Patienten [3]. Die Teilnehmer waren zuvor nicht mit einem Komplement-Inhibitor behandelt worden und wiesen eine hohe Erkrankungsaktivität auf. Als aktiver Komparator diente der weitere C5-Antikörper Eculizumab. Als Parameter für die Wirksamkeit wurde die Veränderung der Konzentration des Enzyms Lactatdehydrogenase im Blut festgelegt, die den verstärkten Abbau von Erythrozyten anzeigt. Nach 24-wöchiger Behandlung war es bei etwa 79% der Patienten aus der Verum-Gruppe möglich, die Hämolyse zu kontrollieren. Der entsprechende Wert unter Eculizumab betrug ebenfalls etwa 79%. Auch bezüglich des Transfusionsbedarfs konnte für den subkutanen C5-Antikörper gegenüber dem intravenös zu verabreichenden, älteren Wirkstoff Eculizumab eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden. Während der Behandlung mit Crovalimab benötigten 66% (88 von 134) der Patienten keine Bluttransfusion, um die Konzentration ihrer Erythrozyten zu erhöhen, unter Eculizumab waren es 68% (47 von 69). Die entsprechenden Werte für Durchbruchs-Hämolysen betrugen 10 vs. 15% und für die Hämoglobin-Stabilisierung 63 vs. 61%. Die Sicherheitsprofile der beiden C5-Antiköper waren insgesamt sehr ähnlich. Die Nichtunterlegenheit von Crovalimab gegenüber Eculizumab spiegelte sich in der kleinen Subgruppe mit sechs unter paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie leidenden Kindern wider.

Wirtschaftliche Aspekte

Die monatlichen Behandlungskosten von Crovalimab liegen mit normalerweise etwa 15.000 Euro deutlich niedriger als für den weiteren C5-Antikörper Eculizumab oder das peroral verfügbare Iptacopan.

 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Piasky^®, Stand August 2024}

_{[2] Scheinberg P, Clé DV, Kim JS, Nur E et al. Phase 3 randomized COMMODORE 1 trial: Crovalimab versus eculizumab in complement inhibitor-experienced patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 2024;99(9):1757-1767}

_{[3] Röth A, He G, Tong H, Lin Z et al. Phase 3 randomized COMMODORE 2 trial: Crovalimab versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naive to complement inhibition. Am J Hematol 2024;99(9):1768-1777}

_{[3] EPAR summary for the public. Piasky^® Crovalimab. EMA/309280/2024; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}