Tislelizumab

Therapeutische Relevanz

In Deutschland erkranken jährlich etwa 5000 Personen an einem Ösophaguskarzinom. In etwa zwei Drittel der Fälle handelt es sich um ein Plattenepithelkarzinom. Als Risikofaktoren gelten Alkohol- und Nicotin-Abusus sowie eine vermehrte Aufnahme von Nitrosaminen. Nach Diagnosestellung liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei nur 20%. Bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor ist von einer Lebenserwartung von etwa einem halben Jahr auszugehen. Auch die Prognose von Patienten mit Lungenkarzinomen, der dritthäufigsten Krebsart in Europa, gilt trotz sich stetig verbessernder Therapieoptionen als schlecht. In etwa 80 bis 90% der Fälle handelt es sich um ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), wovon wiederum etwa 30% der Betroffenen ein Plattenepithelkarzinom aufweisen. In Europa werden pro Jahr etwa 480.000 Fälle neu diagnostiziert. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt je nach Tumorgröße 40 bis 60%, beim Vorliegen von Lymphknotenmetastasen ist der Wert auf 20% reduziert. Mit dem programmierten Zelltod-Rezeptor (PD-1) bzw. seinem Liganden PD-L1 haben sich in den letzten Jahren zwei vielversprechende Angriffspunkte für neue Antitumorwirkstoffe herauskristallisiert. Mithilfe von sogenannten PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren, auch Checkpoint-Inhibitoren genannt, ist es möglich, die tumor-bedingt heruntergefahrene Immunabwehr wieder zu aktivieren. Die Substanzen sind bereits bei unterschiedlichen soliden Tumoren und auch hämatologischen Malignitäten erprobt. Insbesondere auf dem Gebiet des malignen Melanoms wurden durch Wirkstoffe wie Nivolumab und Pembrolizumab bahnbrechende therapeutische Fortschritte mit deutlich verbesserten Überlebensraten erreicht. Mit dem neuen PD-1-Inhibitor Tislelizumab steht nun für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Ösophaguskarzinom oder NSCLC eine weitere effektive neue Therapieoption zur Verfügung. In den Zulassungsstudien wurden bei beiden Indikationen gegenüber Standardchemotherapeutika signifikante Vorteile bezüglich der Ansprechraten und der Steigerung der Überlebenszeit um einige Monate bis wenige Jahre gezeigt. Möglicherweise wären beim Einsatz in früheren Erkrankungsstadien weitere Verbesserungen erzielbar. Tislelizumab wird aktuell in verschiedenen klinischen Studien bezüglich seines Nutzens bei einer Vielzahl weiterer Tumorerkrankungen in unterschiedlichen Szenarien geprüft. Erste vielversprechende Ergebnisse liegen für die Behandlung von Magen-, Leberzell- und Nasopharynx-Karzinomen vor.

Indikationen

• In Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des nicht-plattenepithelialen NSCLC mit PD-L1-Expression auf mindestens 50% der Tumorzellen ohne EGFR- oder ALK-positive Mutationen bei erwachsenen Patienten, die ein lokal fortgeschrittenes NSCLC haben und nicht für eine chirurgische Resektion oder eine platinbasierte Radiochemotherapie infrage kommen oder ein metastasiertes NSCLC haben.
• In Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nanopartikel-Albumin-gebundenem Paclitaxel zur Erstlinien-Behandlung des plattenepithelialen NSCLC bei erwachsenen Patienten, die ein lokal fortgeschrittenes NSCLC haben und nicht für eine chirurgische Resektion oder eine platinbasierte Radiochemotherapie infrage kommen oder ein metastasiertes NSCLC haben.
• Als Monotherapeutikum zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger platinbasierter Therapie bei Erwachsenen, wobei Patienten mit EGFR-mutiertem oder ALK-positivem NSCLC vor der Behandlung mit Tislelizumab ebenfalls zielgerichtete Therapien erhalten haben sollen.
• Als Monotherapeutikum zur Behandlung des nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patienten.

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Manche Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierende Immunzellen aus dem Mikromilieu eines Tumors exprimieren die programmierten Zelltod-Liganden 1 und 2 (Programmed-Death-L1 und -2, PD-L1 und PD-L2). Diese binden an den zugehörigen Checkpoint-Rezeptor Programmed-Death-1 (PD-1) auf T-Zellen und bewirken so eine Unterdrückung von deren Immunantwort. Auf diese Weise wehren Tumorzellen aktivierte T-Zellen ab und entgehen der Zerstörung durch das Immunsystem. Der humanisierte monoklonale Immunglobulin-G4-Antikörper Tislelizumab ist gegen eine extrazelluläre Domäne von PD-1 gerichtet. Als Folge wird die Bindung der Liganden PD-L1 und PD-L2 kompetitiv gehemmt. So ist es möglich, die im Tumormilieu heruntergefahrene Immunabwehr auf Basis von T-Zellen zu reaktivieren. Die Wirkung von Tislelizumab ist für verschiedene fortgeschrittene und/oder metastasierte solide Tumoren nachgewiesen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Tislelizumab wird sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika alle drei Wochen in einer Dosis von 200 mg intravenös gegeben. Die erste Infusion muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Bei guter Verträglichkeit ist eine Verkürzung des Infusionsintervalls auf 30 Minuten möglich. Falls die Applikation von Tislelizumab am selben Tag wie ein Chemotherapeutikum erfolgt, ist der PD-1-Inhibitor jeweils zuerst zu infundieren. Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, beispielsweise aufgrund immunvermittelter Nebenwirkungen, fortgeführt werden. Eine Dosisreduktion zur Abmilderung dieser Reaktionen wird nicht empfohlen, allenfalls kommt ein zeitweises Aussetzen der Therapie infrage (s. Warnhinweise).

Erwachsene:	alle drei Wochen 200 mg Tislelizumab intravenös
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit von Tislelizumab für den Einsatz bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Für Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann aufgrund der begrenzten Datenlage derzeit keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Tislelizumab besteht eine Kontraindikation.

Nebenwirkungen

Während der Anwendung von Tislelizumab kommt es sehr häufig zu Anämie, Hypothyreose, Husten, Hautausschlägen, Pruritus, Fatigue, verringertem Appetit sowie zu erhöhten Aspartat- bzw. Aminotransferase- oder Bilirubin-Werten. Häufig wird über Pneumonien, Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypertonie, Dyspnoe, Pneumonitis, Übelkeit, Diarrhö, Stomatitis, Hepatitis, Arthralgie, Myalgie sowie über erhöhte alkalische-Phosphatase- oder Kreatinin-Werte berichtet.

Wechselwirkungen

Aufgrund der Proteinstruktur und der Eliminationswege des Antikörpers Tislelizumab sind weder pharmakokinetische noch relevante pharmakodynamische Interaktionen mit anderen Arzneistoffen zu erwarten. Aus diesem Grund wurde bislang auf die Durchführung von klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen verzichtet. Systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva können die pharmakodynamische Aktivität von Tislelizumab beeinträchtigen. Dennoch ist deren Anwendung in einer Tagesdosis von 10 mg Prednison oder ein Äquivalent eines anderen Corticosteroids zur Beherrschung von immunvermittelten Reaktionen oder als antiemetische Prämedikation im Rahmen einer kombinierten Chemotherapie vertretbar.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Unter Tislelizumab-Behandlung muss aufgrund der Hemmung des PD-1-Signalwegs mit teilweise tödlich verlaufenden immunvermittelten Reaktionen wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Nephritis, Arthritis, Myositis, Myokarditis, Polymyalgia rheumatica, Perikarditis, Guillain-Barré-Syndrom und schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch-epidermaler Nekrolyse, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Nebenniereninsuffizienz sowie mit Diabetes mellitus Typ 1 bis hin zu Ketoazidosen gerechnet werden. Die Mehrzahl dieser Reaktionen ist allerdings reversibel und kann durch vorübergehendes Absetzen von Tislelizumab, die Gabe von Corticosteroiden oder anderen systemischen Immunsuppressiva sowie durch weitere unterstützende Maßnahmen, wie der Applikation von Schilddrüsenhormonen oder Insulin, kontrolliert werden. Tislelizumab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine immunvermittelte Nebenwirkung vom Grad 3 wiederholt auftritt sowie bei jeder immunvermittelten Reaktion vom Grad 4. Ausgenommen hiervon sind Endokrinopathien wie Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1, die mit Hormonsubstitutionstherapien oder anderen geeigneten Maßnahmen kontrolliert werden können. Eine Behandlung mit Tislelizumab erhöht möglicherweise das Risiko der Abstoßung von soliden Organtransplantaten. Während der Applikation kann es weiterhin zu infusionsbedingten Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Dyspnoe, Urtikaria, Rücken- und Abdominalschmerzen kommen. Dem sollte durch die Gabe einer entsprechenden Prämedikation mit Antihistaminika und Antipyretika, dem Herabsetzen der Infusionsgeschwindigkeit sowie durch zeitweises oder dauerhaftes Unterbrechen der Infusion begegnet werden. Zur Behandlung von Patienten mit aktiven Hirn- oder leptomeningealen Metastasen, Autoimmunerkrankungen, schweren Infektionserkrankungen, Immunsuppression sowie nach Applikation von Lebendimpfstoffen innerhalb der letzten 14 Tage vor Therapiebeginn liegen keine Erfahrungen vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Wegen bislang fehlender präklinischer und klinischer Daten ist die Anwendung von Tislelizumab während der Schwangerschaft auf zwingende Indikationen zu begrenzen. IgG4-Immunglobuline überwinden bekanntermaßen die Plazentaschranke, sodass ein Risiko für den Fetus nicht auszuschließen ist. Die Hemmung der PD-1-Signalübertragung kann zu einer immunvermittelten Abstoßungsreaktion gegen den Fetus und so zu dessen Tod führen. Daher wird Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu vier Monate nach Ende der Tislelizumab-Therapie zum Einsatz einer sicheren Kontrazeptionsmethode geraten.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob der IgG4-Antikörper in die Muttermilch übergeht. Daher muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob auf das Stillen oder die Behandlung mit Tislelizumab verzichtet werden soll.
Fertilität:	Nach dreimonatiger wiederholter Gabe von Tislelizumab bei Cynomolgus-Affen traten keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auf. Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden bislang nicht durchgeführt. Klinische Daten über mögliche Auswirkungen von Tislelizumab auf die Fertilität liegen aktuell nicht vor.

Pharmakokinetik

Resorption:	Tislelizumab wird intravenös verabreicht, sodass die Bioverfügbarkeit 100% beträgt.
Proteinbindung, Verteilung:	Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 6,4 Litern. Abgesehen von der Bindung an den PD-1-Rezeptor findet keine Proteinbindung statt.
Metabolismus:	Tislelizumab unterliegt dem physiologischen Proteinkatabolismus zu kleineren Peptiden oder einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool zurückgelangen.
Exkretion:	Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit wird mit etwa 24 Tagen angegeben.

Zulassungsrelevante Studien

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSLCL)

Die Zulassung von Tislelizumab für die Behandlung von Patienten mit verschiedenen NSCLC-Varianten und fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren beruht auf drei randomisierten, aktiv- oder placebokontrollierten Phase-III-Studien.

An der ersten offenen Studie nahmen 360 nicht vorbehandelte Patienten mit plattenepithelialem NSCLC teil [2]. In der ersten Verum-Gruppe unter Tislelizumab in Kombination mit einer Chemotherapie auf Basis von Paclitaxel und Carboplatin betrug die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung 7,7 Monate. In der zweiten Verum-Gruppe mit Tislelizumab und Nanopartikel-Albumin-gebundenem Paclitaxel plus Carboplatin lag die progressionsfreie Überlebenszeit bei 9,6 Monaten, während unter den Standardchemotherapeutika allein Werte von 5,5 Monaten erreicht wurden (p < 0,001 für beide Vergleiche). Die Ansprechraten in den Verum-Armen werden mit 62% und in der Vergleichs-Gruppe mit 37% angegeben.

In die offene Studie Rationale-304 waren 334 Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC einbezogen, deren Tumore eine PD-L1-Expression von mehr als 50% zeigten [3]. Die Teilnehmer erhielten Tislelizumab zusammen mit Pemetrexed plus Cis- oder Carboplatin oder diese Standard-Chemotherapeutika allein. In der Verum-Gruppe lag die mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei 14,6 Monaten, im Vergleichs-Arm waren es nur 4,6 Monate. Die entsprechende Werte für die Responseraten betrugen 70 und 31%.

Im Rahmen der Studie Rationale-303 wurde Tislelizumab als Zweitlinien-Monotherapeutikum bei 805 Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC geprüft [4]. Die mediane Gesamtüberlebenszeit in der Verum-Gruppe wurde mit 16,9 Monaten ermittelt, unter Docetaxel lag der Wert bei 11,9 Monaten (p < 0,001). Die progressionsfreien Überlebenszeiten betrugen entsprechend 4,2 bzw. 2,6 Monate. Die PD-L1-Expression zeigte keine relevante Auswirkung auf das Ansprechen auf Tislelizumab.

Ösophaguskarzinom

Der Nutzen des PD-1-Inhibitors bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus wurde in der offenen Phase-III-Studie Rationale 302 getestet [5]. Die Tumorerkrankung der 512 Teilnehmer hatte sich nach einer Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie verschlimmert. In der Gruppe der mit Tislelizumab Behandelten lag die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 8,6 Monaten, im Vergleich zu 6,3 Monaten unter den Chemotherapeutika Paclitaxel, Docetaxel oder Irinotecan (p < 0,001). Die Ansprechraten betrugen 15,2 vs. 6,6%. Schwerwiegende therapieassoziierte Ereignisse traten unter Tislelizumab mit 18,8 vs. 55,8% deutlich seltener auf.

Wirtschaftliche Aspekte

Für die Patienten mit stark fortgeschrittener Erkrankung erscheint der Preis der Medikation aufgrund begrenzter Alternativen angemessen.

 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Tevimbra^®, Stand Juli 2024}

_{[2] Wang J, Lu S, Yu X, Hu Y et al. Tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021;7(5):709-717}

_{[3] Lu S, Wang J, Yu Y, Yu X et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): a randomized phase 3 trial. J Thorac Oncol 2021;16(9):1512-1522}

_{[4] Zhou C, Huang D, Fan Y, Yu X et al. Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced NSCLC (RATIONALE-303): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. J Thorac Oncol 2023;18(1):93-105}

_{[5] Shen L, Kato K, Kim SB, Ajani JA et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase III study. J Clin Oncol 2022;40(26):3065-3076}

_{[6] EPAR summary for the public. Tevimbra^® Tislelizumab. EMA/340170/2024; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}