Linzagolix

Therapeutische Relevanz

Myome des Uterus sind eine häufige Ursache für schwere und schmerzhafte Menstruationsblutungen. Diese benignen Tumoren des Myometriums entwickeln sich jeweils aus einer einzigen Muskelzelle und können einzeln oder auch in größerer Zahl in der Gebärmutter verteilt vorkommen (Uterus myomatosus) und eine Größe von bis zu 20 cm im Durchmesser erreichen. Man unterscheidet submuköse und gestielte Tumoren, wobei letztere mitunter aus dem Uterus herauswachsen können. Etwa jede vierte Frau ab 30 Jahren ist von der Erkrankung betroffen. Die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter bis zur Menopause an. Ein gewisser Risikofaktor ist offenbar Kinderlosigkeit. Als maßgebliche erkrankungsauslösende Faktoren gelten neben einer genetischen Prädisposition hohe Estrogen- und Progesteron-Spiegel. Abgesehen von den starken Schmerzen und der potenziellen Einschränkung der Lebensqualität durch Myome besteht die Gefahr von verschiedenen Komplikationen. So kann es zu Infektionen, Nekrosen durch Stieldrehung, Kalzifikationen, Erweichungen, zystischen Hohlraumbildungen und in seltenen Fällen zur malignen Entartung kommen. Weiterhin sind Abflussstörungen des Menstruationsbluts, Dauerblutungen mit Anämiegefahr, Störungen der Harnblasen- und Darmfunktion, Rückenschmerzen und Infertilität aufgrund einer erhöhten Abortrate möglich. Bei etwa der Hälfte der betroffenen Frauen ist eine medikamentöse Therapie oder chirurgische Behandlungen wie die minimalinvasive Myomentfernung oder -embolisation sowie die Magnetresonanztomografie-gesteuerte fokussierte Ultraschalltherapie angezeigt. In schweren Fällen kann bei Frauen mit abgeschlossener Familienplanung eine Hysterektomie erwogen werden. Die medikamentöse Therapie zielt in erster Linie auf die Senkung der Estrogen- und Progesteronspiegel bzw. auf die Blockade der zugehörigen Rezeptoren ab. Nachdem der Einsatzbereich des Progesteron-Rezeptor-Modulators Ulipristalacetat zur Myomtherapie aufgrund der Gefahr schwerer Leberschädigungen stark eingeschränkt wurde, steht neben den parenteral oder nasal einsetzbaren GnRH-Agonisten wie Leuprorelin, Nafarelin, Goserelin oder Buserelin im Wesentlichen der peroral verfügbare GnRH-Antagonist Relugolix zur Verfügung. Inwiefern der im September 2024 auf dem deutschen Markt eingeführte weitere selektive GnRH-Antagonist Linzagolix einen therapeutischen Fortschritt darstellt, ist derzeit offen. Die selbst nicht unmittelbar hormonell wirkende Substanz ist für Frauen interessant, bei denen eine Kontraindikation für eine hormonelle Zusatztherapie besteht oder diese aus persönlichen Gründen vermieden werden soll. Während die Handhabung bei Linzagolix individuell entschieden werden kann, kommt Relugolix bei dieser Indikation nur als Fixkombination mit Estrogen und Norethisteronacetat zum Einsatz. In den beiden Zulassungsstudien wurde unter allen verfügbaren Linzagolix-Regimen mit und ohne hormonelle Add-back-Therapie (ABT) aus Estradiol und Norethisteronacetat eine Reduktion des monatlichen Blutverlusts mit Ansprechraten zwischen 57 und 90% nachgewiesen. Allerdings zeigten Patientinnen unter 200 mg Linzagolix in Kombination mit einer ABT mit Responderraten von etwa 90% die besten Resultate, sodass der Einsatz von Hormonen in manchen Fällen offenbar doch nicht vermieden werden kann. Zudem waren Uterus- und Myomvolumina nur in der Gruppe mit 200 mg Linzagolix ohne hormonelle Add-back-Therapie deutlich und konsistent reduziert. Dieses Regime wird jedoch aufgrund des relevant erhöhten Osteoporoserisikos allenfalls für einen sechsmonatigen Zeitraum als vertretbar gehalten. Spätestens danach muss die hormonelle ABT wieder hinzugefügt werden, woraufhin die Volumina von Myomen und Uterus wieder auf Ausgangsgröße ansteigen. Relugolix wurde mittlerweile als Monotherapeutikum bei Männern mit Prostatakarzinom zugelassen sowie in Kombination mit Estrogen und Norethisteronacetat bei Frauen mit Endometriose. Linzagolix wird aktuell ebenfalls für den Einsatz bei Endometriose getestet. Head-to-Head-Vergleiche mit dem direkten Konkurrenzwirkstoff Relugolix wurden bisher nicht durchgeführt.

Indikationen

erwachsene Frauen im gebärfähigen Alter mit mäßiger bis starker Uterusmyom-Symptomatik

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Uterusmyome sind gutartige Neubildungen des Myometriums und bestehen vorwiegend aus glatten Muskelzellen. An der Pathogenese sind insbesondere Estrogene und Progesteron beteiligt. Der neue Wirkstoff Linzagolix ist ein selektiver, nicht-peptidischer Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Rezeptorantagonist. Aufgrund der kompetitiven Hemmung entsprechender Rezeptoren in der anterioren Hypophyse wird die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse moduliert und die Freisetzung von luteinisierendem und follikelstimulierendem Hormon (LH und FSH) dosisabhängig unterbunden. Bei den behandelten Frauen ist eine – allerdings reversible – Abnahme der Myomgröße feststellbar. Die aufgrund des GnRH-Antagonismus reduzierten FSH-Spiegel führen zu einem verminderten Follikelwachstum, auch die Bildung von körpereigenem Estrogen nimmt ab. Nach Anwendung von 200 mg Linzagolix erfolgt eine vollständige Suppression von Serumestradiol mit Medianwerten unterhalb von 20 pg/ml. Unter der Gabe von 100 mg Linzagolix, mit oder ohne hormonelle Add-back-Therapie aus Estradiol und Norethisteronacetat, sowie bei Anwendung von 200 mg Linzagolix mit ABT wird lediglich eine partielle Suppression erreicht. Durch den gehemmten LH-Anstieg wird die Entwicklung des Corpus luteum und damit die Bildung von körpereigenem Progesteron auf Blutspiegel-Werte von höchstens 3,1 ng/ml reduziert.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Linzagolix in der ersten Woche des Menstruationszyklus zu beginnen und kontinuierlich fortzusetzen. Die Einnahme sollte jeweils etwa zur gleichen Tageszeit erfolgen und kann unabhängig von den Mahlzeiten stattfinden. Die Dosis beträgt normalerweise einmal täglich 100 mg oder, falls erforderlich, 200 mg Linzagolix einmal täglich zusammen mit einer hormonellen Add-back-Therapie (ABT) aus ebenfalls einmal täglich 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteronacetat. Die alleinige 100-mg-Dosis kann bei Frauen eingesetzt werden, bei denen eine Add-back-Therapie nicht empfohlen wird oder die eine solche Hormontherapie vermeiden möchten. In Situationen, in denen eine rasche Reduktion des Uterus- und Myomvolumens gewünscht wird, können kurzfristig einmal täglich 200 mg Linzagolix ohne begleitende ABT eingenommen werden. Aufgrund des Risikos einer Abnahme der Knochenmineraldichte sollte diese höhere 200-mg-Dosis ohne hormonelle Add-back-Therapie allerdings nicht länger als sechs Monate angewendet werden. Zur Sicherheit wird für alle Frauen nach einjähriger Behandlung ein DXA-Scan empfohlen, mit nachfolgender kontinuierlicher Überwachung der Knochendichte (siehe Warnhinweise).

Erwachsene:	einmal täglich 100 mg oder 200 mg Linzagolix, mit oder ohne hormonelle Add-back-Therapie
Kinder und Jugendliche:	Für die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren liegt kein relevanter Nutzen für die beanspruchte Indikation vor.
Ältere Patienten:	Die aktuelle Indikation ist auf Frauen im gebärfähigen Alter begrenzt.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung sind während der Behandlung auf Nebenwirkungen zu überwachen. Bei mittelschwerer, schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz sowie bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Behandlung mit Linzagolix zu vermeiden.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Linzagolix, Osteoporose, Genitalblutungen unbekannter Ätiologie sowie während der Schwangerschaft oder der Stillzeit besteht eine Kontraindikation.

Nebenwirkungen

Während der Anwendung von Linzagolix kommt es sehr häufig zu Hitzewallungen. Häufig wird über Gemütsstörungen, verminderte Libido, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, erhöhte Leberenzym-Werte, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Arthralgien, reduzierte Knochenmineraldichte, vaginale Blutungen, Beckenschmerzen, Veränderung des Menstruationsblutungsmusters, vulvovaginale Trockenheit und Asthenie berichtet. Gelegentlich muss mit Hypertonie und Oberbauchschmerzen gerechnet werden.

Wechselwirkungen

Linzagolix ist ein Inhibitor von CYP2C8. Entsprechende Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie Paclitaxel, Sorafenib oder Repaglinid sollten daher nach Möglichkeit nicht in Kombination mit dem GnRH-Antagonisten angewendet werden, da die Gefahr einer verstärkten Toxizität dieser Substanzen besteht.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patientinnen, bei denen vor Behandlungsbeginn mit Linzagolix eine normale Knochendichte vorlag, wurde ein Knochenschwund im Bereich von 3 bis 8% berichtet. Insbesondere Frauen mit Osteoporose-Risiko, beispielsweise mit einer niedrig-traumatischen Fraktur in der Anamnese sowie anderen Faktoren wie chronischem Alkohol- und/oder Tabakkonsum, Osteoporose in der Familienanamnese oder geringem Körpergewicht, sollten daher vor Beginn der Therapie und nach etwa einjähriger Behandlung eine Dual X-Ray-Absorptions-Untersuchung durchführen lassen, um eine entsprechende Nutzen-Risiko-Abwägung für die Therapie vorzunehmen. Wie erwähnt wird generell empfohlen, bei allen Frauen nach einjähriger Therapiedauer einen DXA-Scan anzufertigen, um sicherzustellen, dass kein unerwünschter Knochendichte-Verlust vorliegt. Bei ungünstiger Nutzen-Risiko-Beurteilung sollte die Linzagolix-Behandlung abgebrochen werden. Patientinnen mit kardiovaskulärer Erkrankung, QT-Intervall-Verlängerung oder Vorliegen einer Hypokaliämie müssen regelmäßig kontrolliert werden, da der GnRH-Antagonist mit einem geringfügig erhöhten Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und damit einhergehenden Arrhythmien assoziiert ist. Auch bei Begleitmedikationen, die wie bestimmte Klasse-IA- bzw. -III-Antiarrhythmika oder Makrolid-Antibiotika selbst zu einer entsprechenden EKG-Abweichung führen können, ist Vorsicht geboten. Bei einigen Patientinnen wurden unter Linzagolix asymptomatische, vorübergehende Erhöhungen der Leberenzym-Werte berichtet. Bei Anzeichen einer Leberschädigung wie starker Abgeschlagenheit, Appetitverlust, Druckgefühl im rechten Oberbauch oder Ikterus ist umgehend ärztlicher Rat einzuholen, da die GnRH-antagonistische Therapie evtl. abgebrochen werden muss. Eine Behandlung mit Linzagolix kann mit Gemütsstörungen wie Depressionen, Stimmungsveränderungen und emotionaler Labilität verbunden sein. Bei entsprechender Prädisposition ist eine sorgfältige Überwachung angeraten. In schweren Fällen muss die GnRH-antagonistische Therapie abgebrochen werden. Bei den mit Linzagolix Behandelten kommt es mitunter zu einem geringen, reversiblen Anstieg der LDL- und HDL-Cholesterol- sowie der Triglycerid-Werte. Bei vorbelasteten Patientinnen sind daher regelmäßige Kontrollen empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Linzagolix darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Tierexperimentelle Studien haben ein erhöhtes Risiko für einen Schwangerschaftsverlust in der Frühschwangerschaft angezeigt. Bereits vor Therapiebeginn ist eine bestehende Schwangerschaft auszuschließen. Linzagolix, mit oder ohne hormonelle Add-back-Therapie, besitzt keine sicher schwangerschaftsverhütende Wirkung. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während der Behandlung eine wirksame nichthormonelle Verhütungsmethode (Barrieremethode) verwenden, zumal etwaige hormonelle Kontrazeptiva vor Anwendung des GnRH-Antagonisten abgesetzt werden müssen. Zudem ist zu beachten, dass Linzagolix das Muster der Menstruationsblutung signifikant verändert und häufig zu Amenorrhö führt. Als Folge ist die Fähigkeit, eine Schwangerschaft rechtzeitig zu erkennen, möglicherweise eingeschränkt. Bei entsprechendem Verdacht sollten Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob Linzagolix oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Im Tierexperiment war dies der Fall. Zur Sicherheit besteht daher auch für die Anwendung während der Stillzeit eine Kontraindikation.
Fertilität:	Klinische Fertilitätsdaten liegen aktuell nicht vor.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach peroraler Anwendung von Linzagolix werden innerhalb von etwa zwei Stunden maximale Plasmaspiegel gemessen. Bei Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit kommt es lediglich zu einer leichten Verzögerung der Resorption.
Proteinbindung, Verteilung:	Die Plasmaproteinbindung liegt bei mehr als 99%, sie erfolgt überwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen wird mit etwa 158 l/kg Körpergewicht angegeben.
Metabolismus:	Bislang wurden sieben Metaboliten im Plasma, Urin und Stuhl quantifiziert. Dennoch ist unverändertes Linzagolix der vorherrschende zirkulierende Bestandteil.
Exkretion:	Der GnRH-Antagonist wird hauptsächlich im Urin und zu etwa einem Drittel in den Fäzes wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von etwa 15 Stunden.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Linzagolix beruht auf den beiden identischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien PRIMROSE 1 und 2 mit insgesamt 1109 Frauen, die unter Blutungen im Zusammenhang mit Gebärmuttermyomen litten. Die Teilnehmerinnen hatten einen monatlichen menstruellen Blutverlust von mehr als 80 ml und wiesen einen myomatösen Uterus mit mindestens einem Myom im Bereich von 2 bis 12 cm auf. Frauen mit einem signifikanten Risiko für Osteoporose wurden aus den Studien ausgeschlossen. Die Patientinnen wurden einmal täglich mit 100 mg bzw. 200 mg Linzagolix der Studienmedikation mit oder ohne hormonelle Add-back-Therapie oder alternativ mit Placebo behandelt (insgesamt fünf Behandlungsarme pro Studie). Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde ein monatlicher Blutverlust von weniger als 80 ml in Kombination mit einem mindestens 50%igen Blutungsrückgang gegenüber dem Ausgangswert festgelegt. In PRIMROSE 1 erreichten nach 24-wöchiger Behandlung 56 bis 76% der Patientinnen aus den Verum-Gruppen den zusammengesetzten Endpunkt, im Vergleich zu 35% unter Placebo. Die entsprechenden Werte in PRIMROSE 2 betrugen 57 bis 94% und 29%, zugunsten von Linzagolix. Am meisten profitierten Patientinnen, die in beiden Studien mit 200 mg Linzagolix in Kombination mit einer hormonellen Add-back-Therapie (ABT) aus Estradiol und Norethisteronacetat behandelt wurden. Als häufigste Nebenwirkung wurden Hitzewallungen angegeben. In beiden Studien wurden zudem Verbesserungen der sekundären Endpunkte erreicht. So wurden bei einem größeren Anteil an Frauen unter Linzagolix eine Amenorrhö, reduzierte Schmerzwerte, höhere Hämoglobin-Werte bei zuvor anämischen Patientinnen und eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität dokumentiert. Diese Verbesserungen waren in der Gruppe mit der höheren 200-mg-Dosierung mit oder ohne ABT und unter 100 mg Linzagolix mit hormoneller Add-back-Therapie ausgeprägter als nach Behandlung mit 100 mg allein. Allerdings waren Uterus- und Myomvolumina in Woche 24 nur in der Gruppe mit 200 mg Linzagolix ohne ABT deutlich und konsistent reduziert. Sobald die hormonelle Add-back-Therapie aufgrund des in dieser Gruppe relevant erhöhten Risikos für eine Abnahme der Knochendichte nach sechs Monaten hinzugefügt wurde, stiegen die mittleren Werte wieder bis auf das Niveau der Ausgangsvolumina an.

Wirtschaftliche Aspekte

Die monatlichen Therapiekosten für Linzagolix liegen etwas höher als die für das Kombinationspräparat mit dem weiteren GnRH-Antagonisten Relugolix.

 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Yselty^®, Stand August 2024}

_{[2] Donnez J, Taylor HS, Stewart EA, Bradley L et al. Linzagolix with and without hormonal add-back therapy for the treatment of symptomatic uterine fibroids: two randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet 2022;400(10356):896-907}

_{[3] EPAR summary for the public. Yselty^® Linzagolix-Cholin. EMA/13882/2022; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}

_{[4] Myome der Gebärmutter. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), www.gesundheitsinformation.de}