Pirtobrutinib

Therapeutische Relevanz

Das Mantelzell-Lymphom ist eine sehr aggressive maligne Erkrankung des lymphatischen Systems und gehört zu den Non-Hodgkin-Lymphomen. In Deutschland liegt die Zahl der Neuerkrankungen bei etwa 1000 pro Jahr, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen. Die Patienten sind bei der Diagnose durchschnittlich 65 Jahre alt. Die Erkrankung beruht auf einer Mutation reifer B-Zellen in der inneren Mantelzone von Lymphknoten, wodurch die Zellfunktion verloren geht und eine ungebremste Vermehrung einsetzt. Trotz einiger neuer Therapieoptionen kann derzeit keine Heilung erreicht werden. Bei rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom, das nicht (mehr) auf die Behandlung von Substanzen wie Fludarabin, den CD20-Antikörper Rituximab, das CAR-T-Zell-Therapeutikum Brexucabtagen Autoleucel oder irreversible Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. Ibrutinib) anspricht, liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei sechs bis zehn Monaten, sodass ein erheblicher therapeutischer Bedarf besteht. Für diese nach bisherigem Stand austherapierten Patienten stellt der neue reversible Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Pirtobrutinib eine gewisse Hoffnung dar. In der zulassungsrelevanten Studie wurde durch den im September 2024 auf dem deutschen Markt eingeführten Wirkstoff bei 57% der bereits stark vorbehandelten Patienten ein Ansprechen verzeichnet. Bei 19% der Studienteilnehmer verschwanden die Tumorzeichen zumindest zeitweise vollständig. Die gute Wirksamkeit von Pirtobrutinib, trotz Vorbehandlung mit anderen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Ibrutinib, wird zum einen auf eine selektivere Bindung an die Bruton-Tyrosinkinase und zum anderen auf deren Umkehrbarkeit zurückgeführt. Man geht davon aus, dass die herkömmlichen kovalent und damit irreversibel an derselben Stelle der Bruton-Tyrosinkinase andockenden Substanzen strukturelle Veränderungen des Enzyms verursachen und damit Resistenzentwicklungen begünstigen. Dies ist bei dem reversibel agierenden Pirtobrutinib nicht der Fall. Zudem bindet Pirtobrutinib nicht nur an die Wildtyp-Bruton-Tyrosinkinase, sondern auch an die Tyrosinkinase mit C481-Mutationen. Diese werden bekanntermaßen durch die Vorbehandlung mit irreversiblen BTK ausgelöst und führen zu Resistenzen gegen diese älteren Wirkstoffe. Der Nutzen von Pirtobrutinib wird derzeit auch an stark vorbehandelten Patienten mit anderen B-Zell-Malignomen geprüft. Für die rezidivierte oder refraktäre chronisch-lymphatische Leukämie (CLL) liegen bereits vielversprechende Resultate vor. Die Ansprechraten lagen bei diesen Patienten noch deutlich höher als bei Mantelzell-Lymphomen.

Indikationen

Monotherapeutikum zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL), die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor behandelt wurden

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Zellen von B-Zell-Malignomen erhalten über B-Zell-Antigenrezeptoren (BCR) wichtige Wachstumsimpulse. Es kommt zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, den Transport, die Chemotaxis und die Adhäsion von B-Zellen notwendig sind. Dieser Mechanismus hat maßgeblichen Einfluss auf die Pathogenese von B-Zell-Malignomen wie dem Mantelzell-Lymphom (MCL). Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein wichtiges Signalprotein des B-Zell-Antigenrezeptors und des Zytokinrezeptor-Signalwegs. Der BTK-Inhibitor Pirtobrutinib bindet hochselektiv und reversibel an die Kinase und bewirkt somit eine Hemmung von deren enzymatischer Aktivität. Als Folge werden die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen sowie die Migration und Substratadhäsion dieser Zellen effektiv gehemmt. Pirtobrutinib bindet sowohl an die Wildtyp-BTK als auch an Bruton-Tyrosinkinase mit Resistenz-assoziierten C481-Mutationen. Man geht derzeit davon aus, dass aufgrund der nicht kovalenten Bindung von Pirtobrutinib seltener Resistenz auslösende Veränderungen der Bruton-Tyrosinkinase stattfinden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Pirtobrutinib wird normalerweise einmal täglich in einer Dosis von 200 mg eingenommen. Die Applikation sollte jeweils etwa zur gleichen Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten, erfolgen. Falls eine Dosis erbrochen wird oder sich die Einnahme um mehr als zwölf Stunden verzögert, sollte die folgende Anwendung erst wieder zum nächsten planmäßigen Termin stattfinden. Eine zusätzliche Dosis sollte nicht gegeben werden. Bei schweren hämatologischen oder nicht hämatologischen Toxizitäten ist bis zur Erholung eine zeitweise Unterbrechung der BTK-Inhibitor-Therapie angeraten. Die Pirtobrutinib-Behandlung sollte bis zur Erkrankungsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Erwachsene:	einmal täglich 200 mg Pirtobrutinib
Kinder und Jugendliche:	Sicherheit und Wirksamkeit für den Einsatz von Pirtobrutinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bislang nicht erwiesen.
Ältere Patienten:	Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:	Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig, für die Behandlung von Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
DDD:	noch nicht bekannt

Gegenanzeigen, Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen Pirtobrutinib besteht eine Kontraindikation.

Nebenwirkungen

Während der Anwendung von Pirtobrutinib kommt es sehr häufig zu Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hämorrhagie, Blutergüssen, Prellungen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Hautausschlägen, Arthralgien und Fatigue. Häufig wird über Pneumonien, Harnwegsinfekte, Infektionen der oberen Atemwege, Lymphozytosen, Kopfschmerzen, Vorhofflimmern bzw. -flattern, Hämaturie, Epistaxis, Hämatome und Petechien berichtet.

Wechselwirkungen

Starke CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin oder Johanniskraut-Extrakte führen zu einer beschleunigten Biotransformation von Pirtobrutinib und damit zu einer möglicherweise geringfügig eingeschränkten Antitumorwirkung. Zur Sicherheit sollten entsprechende Kombinationen daher vermieden werden. Beim gleichzeitigen Einsatz von CYP3A-Inhibitoren sind dagegen offenbar keine Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten, da die Abweichungen klinisch nicht relevant sind. Dies gilt auch für kombiniert angewandte Protonenpumpen-Inhibitoren. Als moderater Inhibitor von CYP2C8 kann Pirtobrutinib die Biotransformation von zugehörigen Substraten verlangsamen, sodass die Gefahr einer erhöhten Toxizität besteht. Bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite wie Repaglinid, Dasabuvir, Selexipag, Rosiglitazon, Pioglitazon und Montelukast ist daher Vorsicht geboten. Auch bei Substraten der Transporter Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) wie Methotrexat, Mitoxantron oder Rosuvastatin und P-Glykoprotein (P-gp) wie Digoxin oder Dabigatran muss sorgfältig auf verstärkte Nebenwirkungen geachtet werden, da Pirtobrutinib BCRP und P-gp ebenfalls moderat hemmt. Gleiches trifft auch auf Substrate der Biotransformationsenzyme CYP2C19 (z.B. Omeprazol, Phenobarbital oder Mephenytoin) und CYP3A (z.B. Alfentanil, Midazolam oder Tacrolimus) zu. Da Pirtobrutinib ein mäßiggradiger Inhibitor dieser Enzyme ist, sollte die kombinierte Anwendung von Substraten mit geringer therapeutischer Breite nach Möglichkeit unterbleiben oder anderenfalls eine engmaschige Überwachung bezüglich der Toxizität stattfinden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während der Behandlung mit Pirtobrutinib muss mit schweren Zytopenien gerechnet werden, sodass eine engmaschige Überwachung des Blutbilds angeraten ist. Der Wirkstoff kann aufgrund von Neutropenien zu potenziell lebensbedrohlichen Infektionen führen. Insbesondere ist mit Pneumonien, COVID-19-Pneumonien und Sepsis zu rechnen. In schweren Fällen ist ein zeitweiser Abbruch der BTK-Inhibitor-Behandlung zu erwägen. Unter einer Pirtobrutinib-Therapie treten mitunter Thrombozytopenien und damit schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungsereignisse, beispielsweise im Gehirn oder im Gastrointestinaltrakt, auf. Besonders gefährdet sind Patienten, die Antikoagulanzien oder Thrombozyten-Aggregationshemmer als Begleitmedikation erhalten. Eine Überwachung hinsichtlich möglicher Anzeichen wie verstärkte Hämatome oder Petechien ist empfohlen. Gegebenenfalls sollte die Pirtobrutinib-Dosis reduziert oder die Behandlung bis zur Stabilisierung unterbrochen werden. Bei chirurgischen Eingriffen ist unter Berücksichtigung des individuellen Blutungsrisikos für drei bis fünf Tage vor und nach der Operation ein Absetzen des BTK-Inhibitors zu erwägen. Vor allem bei bereits vorbelasteten Patienten wurden unter Pirtobrutinib Vorhofflimmern und Vorhofflattern beobachtet. Die Betroffenen sollten engmaschig kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann auch hier ein Aussetzen der Dosis erforderlich sein. Bei Patienten unter Pirtobrutinib wurden sekundäre Malignome, insbesondere der Haut, berichtet. Am häufigsten kamen nicht-melanozytäre Hautkrebsarten vor. Die Patienten müssen daher auf die adäquate Anwendung von Sonnenschutz hingewiesen werden. Pirtobrutinib führt bei einigen Patienten zu Fatigue, Schwindel und Asthenie. Dies ist bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:	Die Anwendung von Pirtobrutinib während der Schwangerschaft sollte aufgrund bislang fehlender klinischer Daten unterbleiben. In Tierexperimenten kam es zu Schädigungen des Fetus mit Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu fünf Wochen nach Beendigung der Therapie eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Auch behandelte Männer sollten angewiesen werden, während und bis zu drei Monate nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und kein Kind zu zeugen.
Stillzeit:	Es ist nicht bekannt, ob Pirtobrutinib in die Muttermilch übertritt. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, wird vom Stillen, während und bis zu einer Woche nach Beendigung der Therapie, abgeraten.
Fertilität:	Bislang liegen keine klinischen Fertilitätsdaten zu Pirtobrutinib vor.

Pharmakokinetik

Resorption:	Nach peroraler Gabe werden innerhalb von etwa zwei Stunden maximale Plasmaspiegel gemessen. Die Bioverfügbarkeit von Pirtobrutinib liegt im Bereich von 86%, wobei die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit die Resorption nur geringfügig verzögert.
Proteinbindung, Verteilung:	Das mittlere Verteilungsvolumen wird mit 0,41 l/kg Körpergewicht angegeben, die Plasmaproteinbindung mit 96%. Pirtobrutinib ist ein Substrat der Transporter P-gp und BCRP.
Metabolismus:	Pirtobrutinib unterliegt einer hepatischen Biotransformation, hauptsächlich über CYP3A4 und die Glucuronyl-Transferasen UGT1A8 und UGT1A9. Es entstehen mehrere pharmakologisch inaktive Metaboliten.
Exkretion:	Etwa 57% einer Dosis werden im Urin wiedergefunden, 10% in unveränderter Form. Ungefähr 37% der applizierten Menge erscheinen in den Fäzes, 18% als Muttersubstanz. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit etwa 19 Stunden angegeben.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Pirtobrutinib beruht auf der offenen, einarmigen Phase-I/II-Dosisfindungsstudie BRUIN, an der unter anderem 164 Mantelzell-Lymphom-Patienten ohne ZNS-Beteiligung teilnahmen [2]. Diese hatten bereits mindestens eine und bis zu acht Vorbehandlungen erhalten (Medianwert drei). Bei 90 der Teilnehmer war der Krebs nach einer Therapie mit einem irreversiblen BTK-Inhibitor nicht vollständig verschwunden oder nach einiger Zeit wieder aufgetreten (81%), oder sie hatten den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor nicht (mehr) vertragen (13%). Von diesen BTK-Vorbehandelten sprachen etwa 57% (51 von 90) teilweise oder vollständig auf die Therapie mit einmal täglich 200 mg Pirtobrutinib an. Bei 19% der Patienten (17 von 90) wurde eine vollständige Response, im Sinne eines vollständigen Verschwindens der Tumorzeichen, beobachtet. Unter den 51 Respondern betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,84 Monate (Bereich: 1,0 bis 7,5 Monate). Die Response hielt über etwa 18 Monate an (Medianwert). Sehr häufig beobachtete Nebenwirkungen waren Fatigue (20%), Diarrhö (17%) und Prellungen (13%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion war eine Neutropenie (10%). Zwischen dem Ausmaß der Pirtobrutinib-Exposition und der Häufigkeit bzw. Frequenz schwerwiegender behandlungsassoziierter Wirkungen war allerdings kein direkter Zusammenhang feststellbar.

Wirtschaftliche Aspekte

Aufgrund einer fehlenden Alternative erscheint der Preis der Medikation angemessen.

 

Literatur

_{[1] Fachinformation zu Jaypirca^®, Stand: Oktober 2024}

_{[2] Mato AR, Shah NN, Jurczak W, Cheah CY et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet 2021;397(10277):892-901}

_{[3] EPAR summary for the public. Jaypirca^® Pirtobrutinib. EMA/268681/2023; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu}

_{[4] The Biology of Cancer, 2nd Ed. By Weinberg}