Eine Patientin mit Leberzirrhose und eingeschränkter Nierenfunktion

Mit dieser Falldarstellung möchten wir den Leser in die Lage versetzen,

• zu beurteilen, ob die Laborwerte für Leber und Niere auffällig sind, und aus den Laborwerten und gegebenen klinischen Diagnosen den Child-Pugh-Score für den Schweregrad einer Leberzirrhose zu berechnen,
• die Folgekomplikationen der Leberinsuffizienz zu nennen und zu erklären, die sowohl stationär als auch ambulant behandelt werden müssen,
• einen Überblick über die wichtigsten Präventions- und Therapiestrategien für solche Komplikationen zu gewinnen, insbesondere für den Aszites und das hepatorenale Syndrom,
• Arzneimittel(gruppen) insbesondere auf dem Gebiet der Analgetika zu nennen, die bei Leberzirrhose nicht oder nur mit flankierenden Monitoringmaßnahmen verwendet werden dürfen, und zu begründen, warum sie kritisch sind,
• mögliche Auslöser für Schwindel und Schwäche bezogen auf diesen Fall zu identifizieren.

Die Patientin und ihre Hauptbeschwerden

Die Patientin ist eine 73-jährige ehemalige Hotelfachfrau. Sie lebt allein in ihrer Wohnung mit ihrem Hund. In letzter Zeit hat sie vermehrt an Gewicht zugenommen. Bei neu aufgetretenem Schwindel und körperlicher Schwäche sowie Schmerzen im Oberbauch ist sie gestürzt und wird daraufhin ins Krankenhaus eingewiesen. Unfallchirurgisch ergibt sich nur eine Prellung des rechten Knies. Da die Patientin leicht verwirrt und vergesslich wirkt sowie aufgrund der weiteren Beschwerden und der eingeschränkten Nierenfunktion, wird ein pharmazeutisches und internistisches Konsil angefordert mit der Bitte um Überprüfung der Medikation und Übernahme auf die internistische Station. Die Tabelle 1 zeigt ihre Medikation.

Ausgewählte Laborwerte

Die Elektrolyte (Na⁺, K⁺, Ca²⁺) liegen im Referenzbereich. Im Blutbild zeigt sich eine leichte makrozytäre Anämie: Hämoglobin (Hb) 10,7 g/dl (Referenzbereich 12,3 bis 15,3 g/dl). Erythrozyten 3,09 Mio/µl (4,1 bis 5,1 Mio/µl), Hämatokrit (HKT) 31,7% (34,7 bis 44,7%), mittleres Erythrozyten-Einzelvolumen (MCV) 102,6 fl (80,0 bis 96,0 fl). Die Leukozyten liegen im oberen, die Thrombozyten im unteren Referenzbereich. Alle Leberwerte sind in unterschiedlichem Ausmaß erhöht (s. Aufzählung). Die Gerinnung ist gehemmt – der INR-Wert liegt bei 2,2, die partielle Thromboplastinzeit beträgt 47,2 sec (< 36,6 sec). Der Serumalbumin-Spiegel beträgt 2,298 g/dl (3,1 bis 4,5 g/dl).

• alkalische Phosphatase 215 IU/l (Referenzbereich: 30 bis 120 IU/l)
• Lipase 117 IU/l (< 51 IU/l)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) 49,3 IU/l (< 31,0 IU/l)
• Alanin-Aminotrans­ferase (ALT): 36,6 IU/l (< 34,0 IU/l)
• Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT): 136,9 IU/l (< 40,0)
• Laktat-Dehydrogenase (LDH): 352 IU/l (< 247 IU/l)
• Bilirubin 2,5 mg/dl (0,1 bis 1,20 mg/dl)
• direktes Bilirubin 0,75 mg/dl (< 0,25 mg/dl)
• indirektes Bilirubin 1,75 mg/dl (< 0,75 mg/dl)

Die Nieren-Werte sind erhöht: Das Serumkreatinin lag sechs Monate zuvor bei 0,63 mg/dl, jetzt bei 1,77 mg/dl (Referenz: 0,6 bis 1,0 mg/dl), die Harnstoffkonzentration beträgt 51,2 mg/dl (17,0 bis 43,0 mg/dl). Damit ergibt sich die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR mit 26 ml/min pro 1,73 m² – berechnet nach der CKD-EPI-Formel.

Unter den restlichen erhobenen Werten sind die Creatin-Kinase-MB und das C-reaktive Protein (CRP) erhöht (CK-MB 39,8 IU/l [< 25]; CRP 1,43 mg/dl [< 0,50]), der Serumeisen-Spiegel liegt mit 13,7 µmol/l im Referenzbereich (12,5 bis 32,2 µmol/l). Der Blutdruck beträgt 110/70 mmHg, der Puls hat eine Frequenz von 66/Minute.

Diagnosen

Diagnostisch gesichert sind eine seit einigen Jahren bestehende Leberzirrhose, die sich aufgrund einer nicht-­alkoholischen Steatohepatitis (NASH) entwickelt hat, sowie eine chronische Nierenerkrankung (CKD). Weitere Diagnosen: Gonarthrose rechts, Refluxösophagitis, Zustand nach Cholezystektomie, Sturz und Fraktur eines Brust- und Lendenwirbelkörpers sowie des Kreuzbeins vor fünf Jahren. Keine Herzinsuffizienz. Die zeitliche Entwicklung ist in Abbildung 1 gezeigt.

Untersuchung

• Blutdruck 110/70 mmHg, Herzfrequenz (HF) 66/Minute, periphere Sauer­stoffsättigung 95%, keine auffälligen Atemgeräusche
• Ernährungszustand normal, Abdomen adipös, weich, Druckschmerz im Oberbauch, Haut und sichtbare Schleimhäute blass, Lymphödem in den Extremitäten, der Allgemein­zustand ist reduziert
• EKG: Sinusrhythmus, Frequenz 66/Minute, keine Erregungsrück­bildungsstörungen
• Ösphagogastroduodenoskopie: Refluxösophagitis, keine Ösophagus-Varizen vorhanden, kein Hinweis auf Blutungen
• Lebersonografie: Leber inhomogen strukturiert, gebuckelt im Sinne einer deutlichen Leberzirrhose, hier Schrumpfleber, perihepatischer Aszites
• Nieren beiderseits nicht gestaut, normal groß
• Milz ohne Befund
• Aorta nicht ektatisch erweitert, Harnblase minimal gefüllt
• Uterus gut sichtbar
• keine pathologische Darmkokarde
• Gallenblasenbett leer bei Zustand nach Cholezystektomie
• Insgesamt Leberzirrhose mit peri­hepatischem Aszites, punktionswürdig. Aszitespunktion: Transsudat mit Gesamteiweiß 6,2 g/l, Chole­sterol 12 mg/dl, 203 polymorph­kernige Granulozyten/µl
• Laborergebnisse und zytopathologische Untersuchung ergaben keinen Hinweis auf eine spontane bakte­rielle Peritonitis (SBP)

Grund für die Medikationsanalyse

Die Patientin ist offensichtlich in einem instabilen Zustand. Die Nierenfunktion hat akut abgenommen, die Leberfunktion ist mit dem Auftreten von Aszites als dekompensiert einzustufen und chronisch eingeschränkt. Ein erstes Sturzereignis ist zwar glimpflich verlaufen, hat aber eine Krankenhausaufnahme ausgelöst und beunruhigt die Patientin. Die Überprüfung der Medikation ist zudem auch ärztlich veranlasst.

Wo liegen aus Ihrer Sicht die Hauptprobleme? Worauf sollte in der Analyse und in der Intervention der Fokus gelegt werden? Was halten Sie für weniger dringend, so dass eine Intervention auf später verschoben werden kann? Was können Sie direkt mit dem Patienten besprechen, was richtet sich an den Arzt?

Die Analyse erfolgt unter Berücksichtigung verschiedener Perspektiven, die sich in ihrer Priorisierung und ihren Rahmenbedingungen durchaus unterscheiden können.

Patientenperspektive

Die Patientin ist sehr beunruhigt wegen ihres Schwindels und des Sturzes, zumal sie fünf Jahre zuvor mehrere Wirbelfrakturen erlitten hat und keinesfalls möchte, dass sich so etwas wiederholt. Sie fragt sich, welche Ursache ihr Schwächeanfall hatte, und möchte sich keine Sorgen machen müssen, dass sie „jederzeit umfallen“ könnte.

Medizinische Perspektive

Nachdem unfallchirurgisch kein Handlungsbedarf besteht, liegt der primäre Fokus auf der Leberzirrhose. Neben der Behandlung des Aszites stellt sich die Frage, ob wegen der portalen Hypertension eine Primärprävention von Ösophagusvarizen-Blutungen notwendig ist. Nachdem die Untersuchungen bereits ergeben haben, dass weder eine bakterielle Peritonitis noch Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt vorliegen, muss noch geklärt werden, ob die Patientin schon ein hepatorenales Syndrom und/oder eine hepatische Enzephalopathie entwickelt hat und ob Auslöser dafür vorliegen (s. Abb. 2). Über präventive und gegebenenfalls auch therapeutische Maßnahmen ist dann zu entscheiden. Auch die Ursache des Schwindels sollte ergründet und möglichst beseitigt werden, um die Mobilität und Selbstständigkeit der Patientin zu erhalten.

Leitlinienperspektive

Die S2k-Leitlinie „Komplikationen der Leberzirrhose“ (2018, [3]) und die Leitlinie „Diagnosis, Evaluation, and Management of Ascites, Spontaneous Bacterial Peritonitis and Hepatorenal Syndrome” (2021, [3a]) empfiehlt:

• Aszites: Außer bei Hyponatriämie sollte eine diuretische Behandlung frühzeitig, aber schonend erfolgen, um ein prärenales Nierenversagen zu vermeiden („Flüssigkeit aus der Bauchhöhle mobilisieren, nicht aus den Gefäßen“). Erste Wahl ist der Mineralcorticoid-Antagonist Spironolacton (initial 100 mg/Tag, langsam zu steigern auf bis zu 400 mg/Tag), gegebenenfalls kombiniert mit Schleifendiuretika (vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion, z. B. Furosemid initial 40 mg/Tag, zu steigern auf maximal 160 mg/Tag). Körpergewicht, Serumkreatinin- und Serumnatrium-Spiegel müssen regelmäßig kontrolliert werden.
• Enzephalopathie: Mögliche Auslöser (s. Beurteilung) sollen zunächst identifiziert und beseitigt werden. Therapeutisch ist Lactulose (oral und/oder rektal) erste Wahl und kann mit Rifaximin, L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA) vor allem bei akuter Enzephalopathie oder verzweigtkettigen Aminosäuren kombiniert werden. Ornithin und Aspartat werden im hepatischen Harnstoffzyklus zur Umsetzung stickstoffhaltiger Stoffwechselendprodukte zu Harnstoff benötigt. An verzweigtkettigen Aminosäuren herrscht bei Leber­zirrhose oft ein Mangel. Supplementierung kann die Proteinsynthese verbessern und darüber Stickstoff binden bzw. die Entstehung von Ammoniak reduzieren. Für eine Primärprophylaxe sowie für die Sekundärprophylaxe der hepatischen Enzephalopathie ist ebenfalls Lactulose erste Wahl.
• hepatorenales Syndrom: Potenziell reversible Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites. Typische Auslöser der Funktionsstörung sind eine Hypovolämie, sowohl durch den Austritt von Flüssigkeit aus den Gefäßen als auch durch eine diuretische Therapie, und eine komplexe Umverteilung des Blutes im Bauchraum, die mit einer Konstriktion der Nieren­arterien einhergeht. Man unterscheidet zwei Formen:
• hepatorenales Syndrom Typ I mit einem raschen Nierenversagen, definiert als Verdoppelung des Serumkreatinin-Wertes auf über 2,5 mg/dl (226 mmol/l) in weniger als zwei Wochen, und
• hepatorenales Syndrom Typ II mit refraktärem Aszites und moderatem Nierenversagen mit Serumkreatinin-Werten zwischen 1,5 und 2,5 mg/dl bei stabilem oder langsam fortschreitendem Verlauf. Achtung: Serumkreatinin kann wegen der häufig vorliegenden Kachexie unzuverlässig sein, gegebenenfalls kann die Nierenfunktion besser mittels Cystatin C eingeschätzt werden. Diagnostik: Absetzen aller Diuretika (für zwei Tage) und potenziell nephrotoxischer Medikamente. Bei Stabilisierung der GFR so beibehalten, bei akuter weiterer Verschlechterung Beginn der Therapie: Volumenexpansion mit Humanalbumin (1 g pro kg Körpergewicht bis maximal 100 g pro Tag) über zwei Tage plus Terlipressin (initial 2 bis 4 mg/Tag, Steigerung auf maximal 12 mg/Tag) für drei Tage. Alternative zu Terlipressin ist Noradrenalin (Dosierung nach Effekt). Einzige potenziell kurative Therapie ist die Lebertransplantation. Nierenersatztherapie wird kontrovers diskutiert und am ehesten überbrückend bei Patienten eingesetzt, die auf eine Lebertransplantation warten.
• spontane bakterielle Peritonitis: Prophylaxe nur bei niedrigem Gesamteiweißgehalt im Aszites (< 1,5 g/dl), vor allem bei einem Child-Pugh-Score von 9 mit hohem Bilirubin-Wert oder hohen Serumkreatinin- und Harnstoffwerten, sowie bei gastrointestinalen Blutungen. Erste Wahl ist Norfloxacin, alternativ Rifaximin. Bei erwiesener ambulant erworbener Peritonitis (> 250 segmentkernige neutrophile Granulozyten pro mm³ Aszites oder Kolonisation des Aszites mit Bakterien) ist Ceftriaxon, bei nosokomialer Infektion ein Carbapenem erste Wahl zur Therapie. Falls eine MRSA-Infektion vermutet wird, ist initial Piperacillin/Tazobactam plus Vancomycin oder plus Daptomycin eine Option zur Therapie. Die Breite des initialen Spektrums sollte im Verlauf anhand des Antibiogramms und nach Ansprechen (gemessen an der Zahl segmentkerniger Granulozyten in der Aszitesflüssigkeit) reduziert werden. Begleitend zur Antibiose ist eine zweimalige Albumin-Gabe empfohlen. Sekundärprophylaktisch sollte Norfloxacin dauerhaft gegeben werden, Alternativen sind Rifaximin, Trimethoprim-Sulfa­meth­oxazol oder Ciprofloxacin.
• bei Vorliegen von Ösophagus-Varizen: Zur Primär- und Sekundärprophylaxe der Varizenblutung werden nicht-selektive Betablocker (Propranolol oder Carvedilol) eingesetzt, weil sie den Druck speziell im Portalsystem senken. Ausgenommen sind Patienten mit therapierefraktärem Aszites, eingeschränkter Nierenfunktion oder bakterieller Peritonitis, insbesondere wenn der systolische Blutdruck < 90 mmHg, die Serumnatrium-Werte < 130 mmol/l und Serumkreatinin > 1,5 mg/dl sind.

Arztperspektive

Die Diagnostik der dekompensierten Leberzirrhose (u. a. Child-Pugh-Score) sowie die Therapie des Aszites stehen im Vordergrund (Abb. 3). Aktuell hat die Patientin einen ChildPugh-Score Grad C.

Lactulose und Rifaximin haben sich in mehreren Studien als gleichwertig gezeigt (mit teils widersprüchlichen Ergebnissen hinsichtlich der Häufigkeit von Bauchschmerzen als unerwünschter Wirkung). Die Tagestherapiekosten für Rifaximin sind allerdings mehr als zehnmal so hoch. Rifaximin ist daher Einzelfällen vorbehalten (vor allem Unverträglichkeit gegenüber Lactulose). Weitere Therapien, in diesem Fall die analgetische und die der Refluxösophagitis stehen erst an zweiter Stelle und müssen an die hepatische und renale Situation und Therapie angepasst werden.

Apothekerperspektive

Aus pharmazeutischer Sicht ist die Überprüfung und Anpassung der Dosierungen besonders wichtig, da die Funktion beider Haupt-Eliminationswege eingeschränkt ist. Bei der Auswahl der Wirkstoffe muss insbeson­dere vermieden werden, durch un­erwünschte Wirkungen die typischen Komplikationen der Nieren- und Leberinsuffizienz auszulösen oder zu verstärken. Auch eine zusätzliche Funktionseinschränkung wäre ungünstig. Die Substitution von Vitaminen (insbesondere der B-Gruppe) und Spurenelementen (vor allem Zink) ist Bestandteil der Basistherapie [3].

Nichtpharmakologische Perspektive

Patienten mit Leberzirrhose und Aszites zeigen häufig einen Überschuss an extrazellulärem Wasser und leiden an einem Eiweißmangel und einer Sarkopenie [7]. Diese Art von Mangel­ernäh­rung steht in Zusammenhang mit einer erhöhten Mortalitätsrate und dem Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie [8, 9]. Eine eiweißreiche (1,2 bis 1,5 g/kg Körpergewicht) und kalorisch ausreichende Ernährung (25 kcal/kg Körpergewicht Nicht-Eiweiß-Energie) wird daher von den Leitlinien empfohlen. Bei Unterernährung kann eine Spätmahlzeit vor dem Schlafengehen hilfreich sein. Eine früher oft empfohlene Kochsalz­restriktion (unter 5 g pro Tag) wird heute nur noch bei refraktärem oder schwierig zu behandelndem Aszites angeraten. Auch eine Flüssigkeitsbeschränkung ist nur bei einer Hyponatriämie von unter 125 mmol/l indiziert (1,5 l/Tag). Patienten mit Leberzirrhose sollten grundsätzlich auf Alkohol verzichten [3].

Rationale Abwägung

In aller Regel gibt es in der Pharmakotherapie und erst recht im interprofessionellen Medikationsmanagement verschiedene Ansätze und Meinungen, welche Ziele formuliert werden sollen und wie sie erreicht werden können. In der täglichen Praxis muss aus den verschiedenen Perspektiven abgeschätzt werden, was realistisch, umsetzbar und voraussichtlich effektiv und sicher ist (Clinical Reasoning). Dabei sollten die unterschiedlichen Perspektiven und daraus resultierenden Arzneimittel-bezogenen Probleme berücksichtigt werden:

Hepatorenales Syndrom: Liegt es hier bereits vor, wenn ja, in welcher Form?

Aszites: Sollte die Therapie mit Diuretika weitergeführt oder Torasemid besser erstmal pausiert werden, um den Effekt auf die Nierenfunktion abzuschätzen?

Hepatische Enzephalopathie: Ist es sinnvoll, eine Therapie der HE zu starten, und wenn ja, welches Arzneimittel sollte dafür eingesetzt werden?

Prävention von Komplikationen der Zirrhose: Ist eine Primärprophylaxe von Ösophagusvarizen-Blutungen mit einem nicht-selektiven Betablocker und/oder die antibiotische Prävention einer spontanen bakteriellen Peritonitis erforderlich?

Analgesie: Welches Schmerzmittel kann bei Leberzirrhose und chronischer Niereninsuffizienz noch sicher eingesetzt werden?

Refluxösophagitis: Ist eine Therapie mit einem Protonenpumpen-Inhibitor notwendig?

Schwindel und Schwäche: Welche Auslöser könnte es hier geben? Was kann man tun?

Arzneimitteltherapie allgemein: Welche Arzneimittel sollten bei der Patientin nicht mehr eingesetzt werden aufgrund der Leberzirrhose und eingeschränkten Nierenfunktion? Welche Dosierungen müssen angepasst werden?

Wichtige Beratungsaspekte: Worauf sollte die Patientin selbst achten?

Unter Berücksichtigung dieser Aspekte und Fragen lassen sich für die Patientin individuelle Ziele formulieren:

Hepatorenales Syndrom

Höhe und Zeitverlauf des Kreatinin-Anstiegs könnten hier auf ein hepatorenales Syndrom Typ II hindeuten. Daher sollte Torasemid nach Aszitespunktion für zwei Tage pausiert und Humanalbumin mit einer Dosierung von 1 g/kg Körpergewicht pro Tag (maximal 100 g/Tag) verabreicht werden, um zu prüfen, ob es sich um ein hypovolämisches, prärenales Nierenversagen handelt. Davon ist dann auszugehen, wenn das Serumkreatinin in der Diuretika-Pause auf Werte < 1,5 mg/dl sinkt. Zudem müssen das Candesartan – auch wegen der Hypotonie – und das Ibuprofen abgesetzt werden, weil auch sie an der aktuellen Einschränkung der Nierenfunktion beteiligt sein können.

Therapie des Aszites

Nach der Diuretika-Pause und Abklärung des hepatorenalen Syndroms sollte eine Therapie mit Spironolacton beginnen. Mit Rücksicht auf die eingeschränkte Nierenfunktion sollte eine niedrige Dosierung (50 mg/Tag) gewählt werden. Eine Steigerung sollte nur alle 72 Stunden vorgenommen werden, denn wegen der langen Halbwertszeit kann es bis zu drei Tage dauern, bis danach Veränderungen sichtbar werden. Auch wenn Spironolacton bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min off label verwendet wird, überwiegt hier der Nutzen zur Therapie des Aszites. Die Patientin sollte zudem ein Schleifendiuretikum (Furosemid, Torasemid) erhalten, das die Wirkung verstärkt und das Auftreten von Hyperkaliämien vermindert. Zu diesem Zweck kann gegebenenfalls die Spironolacton-Dosis gesenkt und die Furosemid-Dosis erhöht werden [3a].

Die Serumelektrolyt-Werte und die Kreatinin-Spiegel müssen hier regelmäßig kontrolliert werden. Die Patientin sollte geschult werden, eine tägliche Gewichtskontrolle durchzuführen und zu dokumentieren. Da sie auch periphere Ödeme aufweist, ist ein Erfolg der Therapie gegeben, wenn ihr Gewichtsverlust zwischen 500 und 1000 g/Tag liegt. Patienten ohne periphere Ödeme sollen unter der Diurese bis zu 500 g/Tag verlieren, da die peritoneale Membran pro Tag maximal 500 ml Aszitesflüssigkeit absorbieren kann. Ein größerer Gewichtsverlust würde zur Hypovolämie führen.

Therapie der hepatischen Enzephalopathie

Tests auf das mögliche Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie (HE) (z. B. Zahlenverbindungstest) werden durchgeführt und weisen auf eine hepatische Enzephalopathie Grad 1 hin. Dies sind psycho­diagnostische Ver­fahren, um die Verdachtsdiagnose hepatische Enzephalopathie zu erstellen sowie zur Verlaufskontrolle bei der prophylaktischen Therapie zur Vermeidung von Episoden einer HE.

Mögliche Auslöser einer hepatischen Enzephalopathie (s. Abb. 2) müssen aktiv gesucht und gegebenenfalls beseitigt werden. Dies sind Infektionen (spontane bakterielle Peritonitis, aber auch Harnwegsinfekt, Pneumonie etc.), gastrointestinale Blutung (Varizenblutung, Ulcus-Blutung), Elektrolyt­entgleisung (Hypokaliämie, Hyponatriämie), Medikamente (Diuretika, Sedativa wie Benzodiazepine, Protonenpumpeninhibitoren, Regorafenib, Imatinib), Exsikkose (durch Diuretika, Parazentese, abführende Maßnahmen, reduzierte Flüssigkeitsaufnahme), Obstipation, Operation/Trauma, Azidose, Eiweißexzess > 100 g Protein/Tag an mindestens einem Tag in den letzten vier Tagen. Wenn das erfolgt ist, kann die Patientin, die bisher keinerlei Therapie der hepatischen Enzephalopathie angewendet hat, Lactulose als Prävention oder Therapie der ersten Wahl beginnen. Bei unzureichender Wirkung oder wenn auch eine Prophylaxe einer spontanen bakteriellen Peritonitis notwendig wird, kann es mit Rifaximin kombiniert werden. Bei Lactulose-Unverträglichkeit kann Rifaximin auch als Monosubstanz zum Einsatz kommen. Die Dosierung der Lactulose richtet sich nach Stuhlfrequenz und -konsistenz. Ziel sind zwei bis drei weiche Stühle pro Tag. Die verabreichten Mengen liegen je nach Stuhlverhalten bei zweimal 10 ml bis dreimal 30 ml p. o. pro Tag.

Prävention von Komplikationen der Zirrhose

Nicht-selektive Betablocker wie Propranolol oder Carvedilol werden zur Absenkung der portalen Hypertension in der Primär- und Sekundärprophy­laxe einer Ösophagusvarizen-Blutung eingesetzt. Da die Patientin bisher keine Ösophagus-Varizen entwickelt hat und eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweist, sollten keine nicht-selektiven Betablocker eingesetzt werden. Regelmäßiges endoskopisches Screening auf Ösophagus-Varizen wird allerdings empfohlen. Bei Auf­treten von Ösophagus-Varizen kann gastro­skopisch eine sogenannte Gummibandligatur durchgeführt werden.

Eine Primärprophylaxe der spontanen bakteriellen Peritonitis mit Antibiotika ist zurzeit nicht notwendig, da der Gesamteiweiß-Gehalt im Aszites bei der Patientin mit 6,2 g/Tag über dem Grenzwert von 1,5 g/Tag [3] liegt und keine gastrointestinalen Blutungen vorliegen.

Analgesie

Die Patientin setzt in der Selbstmedikation Ibuprofen gegen gelegentliche Gelenkschmerzen ein. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, Tab. 3) sind mit einem hohen Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, mit akutem Nierenversagen, gastrointestinalen Blutungen und hepatorenalem Syndrom assoziiert und sollten vermieden werden [10, 11]. Alternativ kann Paracetamol oder das bei Gelenk­arthrose vermutlich wirksamere Metamizol in geringerer Dosierung (2 bis 3 g/Tag) eingesetzt werden [12]. Opioide sind bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose mit dem Risiko der Verschlechterung der hepatischen Enzephalopathie assoziiert. Daher sollten sie wenn möglich nur in niedrigen Dosen mit einer langsamen Dosissteigerung und mit Lactulose kombiniert verwendet werden. Kombinationen aus Opioid-Analgetika und Naloxon sollten vermieden werden, da der normalerweise hohe First-Pass-Effekt des Naloxons bei Leberzirrhose abgeschwächt ist, Naloxon folglich wirksame systemische Konzentrationen erreicht und den analgetischen Effekt des Opioids blockiert. Bei Lebergesunden ist die antagonistische Wirkung des Naloxons bei oraler Anwendung auf Opioid-Rezeptoren des Darms beschränkt, wo es die Obstipation vermindert (s. Tab. 3).

Therapie der Refluxösophagitis

Die Anwendung von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites kann mit Komplikationen wie dem Auftreten einer spontanen bakteriellen Peritonitis assoziiert sein. Sie sollten daher nur nach strenger Indikationsstellung bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites verwendet werden [16]. Aufgrund der vorwiegend hepatischen Clearance ist die Pharmakokinetik einiger Protonenpumpeninhibitoren bei Leberzirrhose stark verändert. Das gilt vor allem für Pantoprazol und Lansoprazol, deren Konzentration und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen bei Leberzirrhose um das Vier- bis Siebenfache erhöht ist. Bei Child-Pugh-Score C wurde gezeigt, dass nur Esomeprazol eine unver­änderte Kinetik aufweist [12]. Nach sicherer Indikationsstellung kann folglich Esomeprazol kurzfristig bei Refluxösophagitis angewendet werden. Falls die Wirkung ausreicht, könnte alternativ ein Alginat-Präparat die Beschwerden lindern.

Schwindel und Schwäche

Für die Anwendung von Amitriptylin ist keine Indikation vorhanden. Die Patientin verneint das Vorliegen von Migräne, neuropathischen Schmerzen oder einer depressiven Verstimmung. Versuchsweise kann Amitriptylin abgesetzt werden, da die anticholinergen und sedierenden Effekte (morgend­liche Einnahme!) zu dem Sturz bei­getragen haben könnten.

Andere mögliche Ursachen sind in diesem Fall die bei Leberzirrhose häufig vorliegende Hypotonie, die sich durch das Absetzen von Candesartan und die Justierung der diuretischen Therapie hoffentlich normalisiert, und die makrozytäre Anämie und eine damit verbundene Hypoxie. Ursache der Anämie könnte schlicht das Alter der Patientin sein, aber es kommt auch ein Mangel an Folsäure und Vitamin B₁₂ infrage. Der Versuch einer Supplementierung kann helfen, schlimmstenfalls ist er unschädlich.

Wahl der Wirkstoffe und Dosierungen

Um eine Verschlechterung der Nierenfunktion zu verhindern, sollte die Gabe von Prostaglandin- und ACE-Hemmern/AT-Rezeptorblockern sowie alpha-1-Rezeptorblockern und Aminoglykosiden bei Patienten mit einer Leberzirrhose dauerhaft vermieden werden. Bereits die niedrigdosierte oder einmalige Gabe von ACE-Inhibitoren kann merkliche Veränderungen in der Nierenfunktion induzieren [3, 17 – 20]. Bei der Gabe von Kontrast­mitteln muss die Nierenfunktion überwacht werden.

Außerdem sind Wirkstoffe möglichst zu vermeiden, deren Nebenwirkungsspektrum Obstipation, zentrale Dämpfung oder Gerinnungshemmung umfasst, weil sie zu den Komplikationen der hepatischen Enzephalopathie bzw. Blutungen führen können.

Da Vitamin D in der Leber aktiviert werden muss und Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose häufig unter einem Vitamin-D-Mangel leiden, ist die Substitution von Cholecalciferol bei einem nachgewiesenen Mangel sinnvoll. Auch die hepatische Produktion Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren ist bei der Patientin eingeschränkt, erkennbar an den auffälligen Gerinnungswerten. Die Gabe von Vitamin K könnte helfen, die Synthese trotz eingeschränkter Leistung der Hepatozyten zu steigern.

Falls Rifaximin eingesetzt wird, das eigentlich nicht resorbierbar ist, muss beachtet werden, dass wegen der beeinträchtigten Barrierefunktion der Darmmukosa systemisch relevante Spiegel auftreten können. Dann können CYP3A4-Interaktionen relevant werden, z. B. mit Statinen.

Die in diesem Fall weiter verordneten Wirkstoffe werden entweder nach Wirkung dosiert (Diuretika, Lactulose) oder sind von der Nieren- und Leberfunktion weitgehend unabhängig bzw. wurden in der Dosis angepasst: Esomeprazol wird zwar vollständig metabolisiert, darf aber mit 20 mg/Tag auch bei schwerer Leberinsuffizienz gegeben werden. Metamizol kann kurzzeitig in normaler oder über längere Zeit in niedriger Dosis verwendet werden. Die Vitamine der B-Gruppe sind wasserlöslich und werden, ebenso wie Zink, bei Niereninsuffizienz oft als Supplement gegeben, weil die Spiegel verringert sind. Für Cholecalciferol liegt der Referenzwert der DGE bei 800 IE pro Tag, bei Niereninsuffizienz können höhere Dosierungen (später auch der Wechsel auf Calcitriol) notwendig sein. Würde das Amitriptylin weiterhin verwendet, wäre die Dosis mit 10 mg bereits sehr niedrig. Zur Sicherheit könnte allerdings auch noch eine Spiegelkontrolle veranlasst werden. Da die 10-mg-Tabletten nicht teilbar sind, könnte eine Dosisreduk­tion gegebenenfalls durch ein Intervall von 48 Stunden erreicht werden.

Beratung der Patientin

Eine Schulung der Patientin zur protein­reichen Ernährung mit häufigen kleinen Mahlzeiten, zum korrekten Umgang mit der neuen Medikation, zum erhöhten renalen Risiko bei der Einnahme von NSAR und Coxiben sollte spätestens bei Entlassung von der Stationsapothekerin durchgeführt und mithilfe eines pharmazeutischen Konsils im Arztbrief festgehalten werden. Damit mehr Transparenz und größere Sicherheit beim Sektorenübergang entsteht, sollte der Entlassbrief nicht nur an den Hausarzt, sondern mit Einwilligung der Patientin auch ihrer öffentlichen Stammapotheke zur Verfügung gestellt werden, so dass ihre Medikation auch dort hinsichtlich der Besonderheiten der Leberzirrhose überprüft werden kann.

Fazit und Plan

Aus Sicht der Patientin ist am wichtigsten, dass sich ihr Zustand stabilisiert und die potenziellen Sturzursachen möglichst beseitigt werden. Für die Stabilisierung wiederum sind die Feineinstellung der diuretischen Therapie mit Spironolacton und Torasemid und das Ansetzen der Lactulose, aber auch die Vermeidung von RAAS-Inhibitoren und NSAR von zentraler Bedeutung. Dies ist in der neuen Medikation umgesetzt. Mit dem zu erwartenden Anstieg des Blutdrucks nach dem Absetzen von Candesartan und dem Absetzen von Amitriptylin sind zwei wichtige Faktoren des Sturzrisikos adressiert und beseitigt. Um einer Mangelernährung vorzubeugen, erhält die Patientin eine Ernährungsberatung und eine Supplementierung mit B-Vitaminen, Zink und Vitamin D. Ob sich darunter auch die Anämie verbessert, bleibt abzuwarten. Ist das nicht der Fall, wäre eine Untersuchung des Eisen-Haushalts sinnvoll, um gegebenenfalls Eisen und/oder Folsäure zu supplementieren. Eine Gabe von Erythropoetin ist nur bei Patienten empfohlen, die voraussichtlich hinsichtlich ihrer physischen Funktion und Lebensqualität davon profitieren, bei denen andernfalls eine Transfusion notwendig wäre, aber vermieden werden soll oder um die Zeit zur Transplantation zu überbrücken [21]. Damit die Patientin mobil bleibt, ist die Kontrolle der Gonarthrose-Schmerzen wichtig. Allerdings sind die Optionen der Analgesie, zumal im ambulanten Bereich, bei fortgeschrittener Leberzirrhose stark eingeschränkt, da alle NSAR als potenzielle Auslöser eines hepatorenalen Syndroms und von Ulkusblutungen definitiv ausgeschlossen sind. Opioide erfordern eine sehr enge Überwachung, ob sich Anzeichen einer hepatischen Enzephalopathie einstellen. Dies ist eher stationär als ambulant möglich, topische Analgetika sind allerdings eine Option.

Diskussion

Beim nächsten Besuch in der Apotheke sollten die folgenden Aspekte angesprochen werden:

• Zur Unterstützung des Monitorings von Flüssigkeitshaushalt und Elek­trolyten wird die Patientin gebeten, zu schildern, wie sie mit der täglichen Gewichtskontrolle zurechtkommt und ob es Auffälligkeiten gibt. Idealerweise bringt sie ein tabellarisches Protokoll mit. Sie wird auch nach dem nächsten Termin zur Blutentnahme beim Arzt gefragt.
• Hinsichtlich der Mobilität der Patientin sollte erfragt werden, ob die Schmerzen erträglich sind und wie viel Metamizol sie benötigt. Sollte sie als Folge der regelmäßigen Einnahme überhaupt keine Schmerzen haben, könnte versuchsweise die Dosierung etwas reduziert werden, um herauszufinden, wo die individuell niedrigst mögliche Dosis liegt, topische Analgetika können auch zu einer Linderung beitragen. Die Patientin wird außerdem gefragt, ob ihr Schwindel- und Schwächegefühl sich gebessert hat, vielleicht verschwunden ist. Viele Patienten haben nach einem Sturz Angst, wieder zu fallen. Das an sich ist ein wich­tiger Risikofaktor für den nächsten Sturz. Die bewusste Wahrnehmung solcher Episoden, ihrer Häufigkeit und ihrer Ausprägung hilft, dem Risiko rational zu begegnen, z. B. auch mit Gehhilfen.
• Zur Vermeidung einer hepatischen Enzephalopathie ist es wichtig, dass keine Obstipation auftritt. Daher wird die Patientin zur Wirkung der Lactulose und zu ihrem Stuhlgang befragt.
• Viele Patienten haben in kritischen gesundheitlichen Umständen das Bedürfnis, sich mit pflanzlichen, diätetischen oder anderen vermeintlich harmlosen Präparaten „etwas Gutes zu tun“. Es ist wichtig, hier einen Weg zu finden, der die eigentliche Therapie nicht beeinträchtigt. Dafür müssen Patienten wissen, dass sie alle beteiligten Heilberufler in Kenntnis setzen sollten, wenn sie solche Präparate einnehmen. So kann gemeinsam ein Weg gefunden werden, um dem Wunsch nach Eigeninitiative nachzukommen.

Die Tabelle 4 gibt einen Überblick über die Interventionen und die perspektivische Evaluation.

Die Dekompensation, gekennzeichnet durch Aszites, hepatische Enzephalopathie und ösophageale Varizen- oder obere gastrointestinale Blutungen infolge portaler Hypertonie, ist ein kritisches Ereignis im Verlauf einer Leberzirrhose. Für die Arzneimitteltherapie ist einerseits wichtig, Wirkstoffe auszuwählen, die durch ihr Wirkspektrum die typischen Komplikationen weder herbeiführen noch verstärken. Andererseits ist die Pharmakokinetik insbesondere beim hepatorenalen Syndrom mit Beeinträchtigung beider Eliminationswege verändert. Kumulation und dosisabhängige unerwünschte Wirkungen sind begünstigt, so dass in der Regel Dosisreduktionen vorgenommen werden müssen. Dies gilt auch für ambulante Patienten mit kompensierter Leberzirrhose und chronischer Niereninsuffizienz. Eine gute Kooperation zwischen Arzt und Apotheker ist in solchen Fällen hilfreich, weil sich die Kompetenzen ergänzen. In der Therapie der Leberzirrhose mit ihren Folgekomplikationen ist die Balance der Diuretika der komplexeste Punkt, weil es das Ziel ist, Flüssigkeit im richtigen Maß und aus dem rich­tigen Kompartiment – dem Aszites – auszuschwemmen, ohne gleichzeitig eine Hypovolämie und ein prärenales Nierenversagen zu verursachen. Gerade in der ambulanten Situation braucht es die Wahrnehmung aller Beteiligten – Patient, Apotheker und Arzt – für die Notwendigkeit der regelmäßigen Kontrolle von Flüssigkeitshaushalt und Elektrolyten. |

Interessenkonflikte

Innerhalb der letzten drei Jahre erhielten die Autoren von folgenden Firmen und Institutionen Zuwendungen, inkl. Honorare, Über­nachtungs- und Reisekostenerstattung: 

Dorothee Dartsch: Takeda Pharma Vertrieb GmbH 
Olaf Rose: AbbVie, Novartis, Omnicell
Ina Richling: Beschäftigt bei den Katholischen Kliniken im Märkischen Kreis, Iserlohn, Beratungstätigkeiten: Kommission Arzneimitteltherapie-Management (AMTM) und Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Projekt PRISCUS 2.0, Aktualisierung, Erweiterung und Verstetigung der PRISCUS-Liste, Mandatsträgerin der AMK für die Erstellung der S3-Leit­linie Multimedikation der AWMF/DEGAM, Beisitzerin des Vorstandes der Förderinitiative Pharmazeutische Betreuung (FI), Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Gesellschaft für Klinische Pharmazie, Honorare: Bayer, Berlin-Chemie, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Lilly Deutschland, Bionorica ethics, Tilray, Novartis Pharma, Gehe-Pharma, Deutscher Apotheker Verlag, Avoxa, Dr. H. H. Pöhnl, Pharma-Ärzte-Information, Landesapothekerkammern, ÄKWL, Univadis, Advisory board: Deutscher Apotheker Verlag
Matthias Büchter: keine Interessenkonflikte

Disclaimer

Die Behandlungsvorschläge der Patienten im Rahmen des Medikationsmanagements geben die persönliche Meinung der Autoren wieder. Sie beruhen auf einer sorgfältig vorgenommenen Analyse und Praxis-Bedingungen. Insofern sind sowohl alternative Ansätze und Ergebnisse vorstellbar als auch Abweichungen von der Zulassung oder Fachinformation möglich. Die Kasuistiken beruhen teils auf tatsächlichen Gegebenheiten, teils auf Ergänzungen und Fiktion. Ihren Pharmakovigilanz-Verpflichtungen sind die Autoren nach eigenem Ermessen und nach eigener Bewertung nachgekommen.

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Autoren

Ina Richling, PharmD, Apothekerin in der Zentralapotheke der Katholischen Kliniken im Märkischen Kreis, Iserlohn; Leitung des Projekts „Renal Pharmacist“ zur Etablierung eines klinischen Pharmazeuten für die Betreuung niereninsuffizienter Patienten auf Station; Mitglied im Weiterbildungsausschuss der Apothekerkammer Westfalen-Lippe; Tutorin und Mitinitiatorin des Projektes „ATHINA – Arzneimitteltherapiesicherheit in Apotheken“; Mitglied der Kommission Arzneimitteltherapie-Management (AMTM) und Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM); Herausgeberin des Buches „Medikationsanalyse: Grundlagen und Fallbeispiele“

Priv.-Doz. Dr. Matthias Büchter ist Facharzt für Innere Medizin/Gastroenterologie/Hepatologie/Infektiologie; Ausbildung in der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie des Universitätsklinikums Essen (Prof. Dr. Gerken, Prof. Dr. Wedemeyer); aktuell Chefarzt der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie des Elisabeth Hospitals Iserlohn

Dr. Olaf Rose, PharmD, Münster, impac2t Institut für Pharmakotherapie, Gastdozent an der PMU Salzburg und In­haber dreier Apotheken; Forschungsschwerpunkt: Medikationsmanagement und pharma­zeutische Interventionen in kardiologischen, neurologischen und psychiatrischen Indikationen. Mitglied der Leitliniengruppe der Nationalen VersorgungsLeitlinie Hypertonie.

Dr. Dorothee Dartsch, Apothekerin und Fach­toxikologin; Studium der Pharmazie an der Universität Hamburg; Leiterin der CaP Campus Pharmazie GmbH für Fortbildung im Gesundheitswesen, Schwerpunkt Klinische Pharmazie und E-Learning

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de