Die blutdrucksenkende Wirkung der Betablocker beruht auf unterschiedlichen Mechanismen. Initial stehen zunächst die kardialen Wirkungen im Vordergrund. Das sympathische System erhöht die Muskelkontraktion am Herzen und beschleunigt die elektrische Erregungsausbreitung sowie Herzfrequenz. Eine Blockade der durch Noradrenalin und Adrenalin erregten β₁-Rezeptoren wirkt gegenteilig, also negativ chronotrop (Herzfrequenz ↓), dromotrop (Leitungsgeschwindigkeit ↓), inotrop (Kontraktilität ↓) und bathmotrop (Erregbarkeit des Herzenz ↓). Längerfristig treten zudem eine verringerte Sympathikusaktivität sowie eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems hinzu. Betablocker werden daher hauptsächlich bei arterieller Hypertonie, koronarer Herzkrankheit (KHK), Herzinsuffizienz sowie tachykarden Herzrhythmusstörungen eingesetzt, jedoch finden sich heutzutage auch weitere Anwendungsgebiete wie Tremor, Migräneprophylaxe, Glaukom und Hyperthyreose [1–3]. Tabelle 1 und 2 geben einen Überblick über die wichtigsten Eigenschaften und die Indikationen der Betablocker.

Tab. 1: Eigenschaften von Betablockern

Pharmakodynamische Unterschiede

Betablocker besitzen strukturelle Verwandtschaft zu Catecholaminen, wobei man zwei chemische Gruppen unterscheidet, die sich aus dem Phenylethanolamin bzw. dem Phenoxypropanolamin ableiten. Trotz des gemeinsamen Wirkprofils weisen die einzelnen Substanzen nennenswerte pharmakodynamische Unterschiede auf. Die Einführung verschiedener Substituenten führt zu Betablockern mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA). Acebutolol und Pindolol gelten als partielle Antagonisten mit leicht rezeptorstimulierender Wirkung. Aufgrund einer erhöhten Arrhythmie-Neigung bei Aktivierung der β₁-Rezeptoren, sollten Betablocker mit ISA bei chronischer Herzinsuffizienz eher vermieden werden. Während der älteste klinisch verwendete Vertreter Propranolol die β-Rezeptoren nicht selektiv antagonisiert, zeigen neuere Betablocker wie Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol oder Nebivolol eine relative Selektivität für β₁-Rezeptoren am Herzen. In niedriger Dosierung besitzen diese ein entsprechend günstigeres Nebenwirkungsprofil (Bronchokonstriktion↓, Vasokonstriktion↓, Hypoglykämie↓). Dennoch muss bei höheren Dosierungen auch mit blockierenden Effekten am β₂-Rezeptor gerechnet werden, da die Rezeptorselektivität nur begrenzt ist (10- bis 80-fach). Eine Prognoseverbesserung bei Herzinsuffizienz zeigten bislang ausschließlich lipophile Betablocker. Da diese in der Lage sind die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, trägt möglicherweise eine zentrale Dämpfung sympathischer Impulse wesentlich zur Gesamtwirkung bei. Eine Blockade der β₂-Rezeptoren in der Peripherie wirkt vasokonstriktorisch. Einige neuere Vertreter zeigen jedoch gefäßerweiternde Eigenschaften. Während Carvedilol über eine Blockade der α₁-Rezeptoren eine Vasodilatation hervorruft, stimuliert Celiprolol β₂-Rezeptoren. Nebivolol steigert dagegen die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) in den Endothelien. Eine induzierte Vasodilatation kann bei Hypertonie und Herzinsuffizienz vorteilhaft sein.

Aufgrund der aktuellen Studienlage sollte bevorzugt mit lipophilen Betablockern behandelt werden, die eine relative Selektivität für β₁-Rezeptoren aufweisen. Vertreter mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität sollte man dagegen meiden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, bedingt durch Blockade von β₂-Rezeptoren, sind jedoch aufgrund der begrenzten Selektivität auch mit neueren Betablockern nicht ganz auszuschließen.

Pharmakokinetische Unterschiede

Betablocker besitzen mit einigen Ausnahmen eine lange Halbwertszeit, sodass eine einmal tägliche Applikation ausreicht. Die orale Bioverfügbarkeit ist gering, was bei polaren Vertretern typischerweise auf die geringere Resorption aus dem GI-Trakt zurückzuführen ist. Lipophile Substanzen zeigen dagegen einen deutlichen First-Pass-Abbau in der Leber. Die renale Ausscheidung hydrophiler Betablocker erfolgt zumeist unverändert, wohingegen lipophile Stoffe zunächst metabolisiert werden müssen. Bei pathologischen Organveränderungen ist mit einer Verzögerung der Elimination zu rechnen. Hydrophile Betablocker zeigen bei Niereninsuffizienz, lipophile Vertreter bei Leberinsuffizienz eine verlängerte Halbwertszeit. Darüber hinaus ist auch auf Polymorphismen im CYP2D6-Gen zu achten. Im Fall der „Poor-Metabolizer“ besteht demnach die Gefahr einer relativen Überdosierung.

Tab. 2: Zugelassene Indikationen der Betablocker

Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen

Die Nebenwirkungen wie Bradykardie und AV-Überleitungsstörungen leiten sich von der negativ chronotropen und dromotropen Wirkung am Herzen ab. Eine Blockade von β₂-Rezeptoren in der Bronchialmuskulatur, besonders bei nichtselektiven Vertretern, kann Asthmaanfälle auslösen. Eine Vasokonstriktion kann die Gewebedurchblutung vermindern und dadurch periphere Durchblutungsstörungen verstärken sowie ein Kältegefühl in Händen und Füßen erzeugen. Die Hemmung der Glykogenolyse über eine β₂-Rezeptor-Blockade in der Leber erhöht zudem die Gefahr einer Hypoglykämie bei Diabetikern, wobei Warnsymptome (Tachykardie, Tremor, Schwitzen) vom Patienten unbemerkt bleiben. Zusätzlich werden neben Potenzproblemen vor allem bei lipophilen Stoffen zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und depressive Verstimmung beobachtet. Betablocker interagieren mit zahlreichen Antiarrhythmika und verstärken deren bradykarde Wirkung. Aufgrund der negativ inotropen und chronotropen Eigenschaften der Betablocker verbietet sich eine Kombination mit ebenfalls kardiodepressiven Calciumkanal-Antagonisten vom Verapamil- bzw. Diltiazem-Typ. Eine Langzeittherapie mit Betablockern darf keineswegs abrupt beendet werden, da die Gefahr eines Reboundeffektes mit Blutdruckanstieg und Tachykardie besteht. Als Ursachen gelten die erhöhte Catecholamin-Empfindlichkeit sowie die Zunahme an β-Rezeptoren. Daher müssen Betablocker nach längerer Anwendung stets ausschleichend abgesetzt werden.

Mehr als 30 potenzielle Nebenwirkungen lassen Betablocker als keine besonders verträgliche Arzneimittelklasse erscheinen. Viele Patienten setzen daher die Medikamente aus Angst vor den vermeintlichen Nebenwirkungen selbstständig ab oder verspüren Nebenwirkungen die der Arzt oder Apotheker im Beratungsgespräch erwähnt hat. Eine Metaanalyse im International Journal of Cardiology zeigte nun anhand von 13 untersuchten Studien, dass unter einer Therapie mit Betablockern nur fünf Nebenwirkungen tatsächlich häufiger auftreten als unter einer Behandlung mit Placebo, nämlich Hyperglykämie, Diarrhö, Schwindel, Claudicatio und Bradykardie. Demnach sind die meisten anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen ein Resultat der Erkrankung oder aber auch durch bloße Einbildung entstanden (Nocebo-Effekt) [5].

Kontraindikationen

Aus den oben genannten unerwünschten Nebenwirkungen ergeben sich auch Kontraindikationen für eine Therapie mit Betablockern. Die Tabelle 3 listet die absoluten und relativen Kontraindikationen auf:

Tab. 3: Kontraindikationen für Betablocker-Therapie

Aktuelle Studienlage

Neue Studiendaten bestätigen oder hinterfragen die Anwendung der Substanzklasse in den verschiedenen Indikationsgebieten.

Herzinsuffizienz

Obwohl anfänglich als Kontraindikation für Betablocker gelistet, empfehlen heute die amerikanischen Fachgesellschaften (AHA, ACC), die European Society of Cardiology (ESC) sowie die Nationale Versorgungsleitlinie in Deutschland ihren Einsatz bei Herzinsuffizienz ab NYHA-Stadium II (s. Tab. 4).

Tab. 4: NYHA-Klassifikation

So zeigten Betablocker eine Verringerung der Mortalität und Hospitalisierung, Verhinderung von Arrhythmien sowie eine Verbesserung der Symptomatik einer systolischen Herzinsuffizienz. Als Gründe hierfür wird die Stabilisierung des Herzrhythmus, Ökonomisierung der Herzarbeit sowie die Abschirmung des Herzens vor einem überaktiven Sympathikus angesehen. Eine Meta-Analyse im BMJ aus dem Jahr 2013 umfasste insgesamt 21 Studien mit 23.122 Herzinsuffizienzpatienten und bestätigte die signifikante Verringerung der Mortalität sowie eine vergleichbare Verträglichkeit von Betablockern gegenüber Placebo bzw. Enalapril [5].

Zur Frage, ob Betablocker auch den plötzlichen Herztod verhindern können, gab es bislang eine gewisse Unsicherheit. Eine Metaanalyse im BMC Cardiovascular Disorders bestätigte nun einen positiven Effekt von Betablockern in der Prävention des plötzlichen Herztods [6]. Anhand 30 randomisierter Studien mit insgesamt 24.779 Patienten zeigte sich, dass eine Behandlung mit Betablockern das Risiko eines plötzlichen Herztods um 31 % und die Gesamtmortalität um 33 % verringerte.

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Der Nachweis einer lebensverlängernden Wirkung existiert bei KHK-Patienten nach erlittenem Herzinfarkt. Dies galt bisher jedoch noch nicht für Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne Infarkthistorie bzw. deren Infarkt längere Zeit zurückliegt sowie für Menschen, die nur ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer KHK besitzen. Eine klinische Beobachtungsstudie untersuchte nun den präventiven Einfluss von Betablockern in diesen Patientengruppen [8]. Für keine der drei Gruppen ergab sich ein signifikanter Nutzen durch die Behandlung mit Betablockern. Bei Patienten mit positiver Infarktanamnese bestand kein signifikanter Vorteil in der kardiovaskulären Mortalität sowie Anzahl an Herzinfarkten. KHK-Patienten ohne Infarkthistorie wurden sogar signifikant öfter hospitalisiert. Auch Risikopatienten zur Entwicklung einer KHK erlitten signifikant mehr kardiovaskuläre Ereignisse sowie Hospitalisierungen. Gesichert prognostisch wirksam sind Betablocker demnach nur bei KHK-Patienten nach einem akuten Herzinfarkt, zumindest für einen begrenzten Zeitraum. Tabelle 5 gibt die aktuellen Empfehlungen der Nationalen Versorgungsleitlinie Chronische KHK zur Betablocker-Therapie wieder.

Tab. 5: Chronische KHK Empfehlungen der Nationalen Versorgungsleitlinie 
zum Einsatz von Betablockern (Stand 7.12.2011, gültig bis 1.8.2014)

Hypertonie

Experten sind der Ansicht, dass Betablocker bei unkomplizierter Hypertonie nicht mehr als Mittel der ersten Wahl gelten sollten. In einer im Lancet veröffentlichten Meta-Analyse konnten diese das Schlaganfallrisiko deutlich weniger senken als andere Antihypertensiva [9]. Die Analyse schloss insgesamt 13 Studien mit mehr als 105.000 Patienten ein, in der vornehmlich das hydrophile Atenolol, mit anderen antihypertensiven Behandlungen verglichen wurde. Darüber hinaus untersuchten sieben Studien mit rund 27.400 Patienten den protektiven Effekt gegenüber Placebo. Betablocker konnten zwar das Schlaganfallrisiko gegenüber Placebo um 19% senken, jedoch war dies nur eine halb so effektive Risikoreduktion wie aus vorangegangenen Studien erwartet wurde. Die Rate an Herzinfarkten und Mortalität ergab zudem keinen Unterschied. Im Vergleich zu anderen Antihypertonika zeigten Betablocker dementsprechend ein um 16% höheres Risiko einen Schlaganfall zu erleiden. Tatsächlich wurde bereits aufgrund anderer Studien vermutet, dass hydrophile, schlecht gewebegängige Substanzen weniger wirksam sind als lipophile Betablocker. Demnach sollte Atenolol bei Patienten mit Bluthochdruck nicht mehr als Mittel der ersten Wahl angesehen werden. Ob dies auch für ZNS-gängige Betablocker übertragbar ist bleibt bislang offen. Weiterhin sind Betablocker insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für Diabetes oder erhöhtem Schlaganfallrisiko nicht empfehlenswert. Dennoch bleiben Betablocker weiterhin ein guter Kombinationspartner bei erhöhtem Blutdruck, der mit anderen Arzneimitteln wie ACE-Hemmer, Diuretika oder AT₁-Blockern nicht ausreichend einstellbar ist [10].

Betablocker als Dopingmittel und Neuroenhancer

Neben der Verbesserung der Herzfunktion bei einer Beeinträchtigung des kardiovaskulären Systems, besitzen Betablocker auch beruhigende neurologische Effekte und stabilisieren die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Dies kann in den Sportarten von Vorteil sein, die Präzision und Genauigkeit verlangen. Daher hat die IOC festgelegt, dass Betablocker in bestimmten Fällen als verbotene Wirkstoffgruppe gelten (siehe Kasten). Die missbräuchliche Verwendung von Arzneimitteln spiegelt auch die Problematik der leistungsorientierten Gesellschaft wider. 2009 hat die Deutsche Angestellten Krankenkasse (DAK) 3000 Arbeitnehmer hierzu befragt [11]. 5 % gaben an, Arzneimittel wie Psychostimulanzien oder Betablocker zur Leistungssteigerung ohne medizinische Indikation eingenommen zu haben. Auch immer mehr Studenten wenden Betablocker an um ihre kognitiven Fähigkeiten während Prüfungssituationen zu steigern. Ziel dieses „Neuroenhancements“ ist es, zentral beruhigende Effekte von Betablockern zu nutzen, um Angst und Unruhe zu überwinden. Mehrere Experten befürworten sogar die Kurzzeitverordnung von Betablockern im Einzelfall und sehen eine zeitweilige Verbesserung von Aufmerksamkeit und Konzentration als vertretbar an. Um der Gefahr einer Sucht bzw. psychischen Abhängigkeit entgegenzutreten sei es demnach eher sinnvoll umfangreiche Therapieangebote zu schaffen, anstatt Neuroenhancer grundsätzlich zu verbieten [12]. Das Potenzial der künstlichen Leistungssteigerung wird jedoch generell weit überschätzt und bei nicht wenigen Mitteln stehen dem sehr begrenzten Nutzen zum Teil erhebliche Risiken gegenüber.

COPD: tatsächlich eine Kontraindikation?

Aufgrund ihrer verengenden Wirkung an den Bronchien waren Betablocker über lange Zeit bei Menschen mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) kontraindiziert. Patienten mit COPD und gleichzeitiger Herzinsuffizienz bzw. kürzlich erlittenem Herzinfarkt wurde die dringliche Behandlung mit Betablockern oftmals vorenthalten, da befürchtet wurde, dass sich die Lungenfunktion hierdurch weiter verschlechtern könnte. Neuere Untersuchungen wiesen jedoch darauf hin, dass insbesondere selektive Betablocker auch bei COPD-Patienten eine kardiovaskuläre Schutzfunktion ausüben können, ohne dabei die nötige Therapiesicherheit zu verlieren. Hierzu gehörte auch eine populationsbasierte Kohortenstudie in Großbritannien, welche 2013 im BMJ veröffentlicht wurde [13]. Zur Auswertung wurden die Daten von 1063 Personen nach erlittenem Herzinfarkt herangezogen, wobei 22 % von ihnen aufgrund dieses Ereignisses zum ersten Mal einen Betablocker verordnet bekamen und 23 % der Patienten bereits vor dem Infarkt eine Therapie mit Betablockern erhielten. Hierbei wurden weder die Lungenfunktion noch die Atemwegsbeschwerden während der knapp dreijährigen Nachbeobachtungszeit negativ beeinflusst. Sogar bei akuten Verschlimmerungen der Symptome (Exazerbationen) erschien die Therapie sicher. Die Neuverordnung eines Betablockers erfolgte zwar hierbei bevorzugt an jüngeren Patienten mit selteneren Exazerbationen und einer geringeren Rate an Komorbidität, jedoch erschien auch unter Berücksichtigung dieser Umstände sowie der jeweiligen Begleittherapien das Sterberisiko dieser Patienten um 50% geringer als das der Patienten ohne Postinfarkttherapie mit Betablockern. Auch bei vorbestehender Behandlung mit Betablockern war die Mortalitiät um 41% reduziert. Die Rate an Todesfällen aufgrund kardialer sowie nicht-kardialer Ereignisse im Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr nach Infarkt war in beiden Behandlungsgruppen deutlich geringer (-43 % bzw. -51 %). Diese Ergebnisse sprechen für einen breiteren Einsatz von Betablockern bei COPD-Patienten nach erlittenem Herzinfarkt, besonders bei Personen mit häufigen Exazerbationen, die oftmals eine erhöhte kardiovaskuläre Komorbidität zeigen. Den Cochrane-Registerdaten zufolge erhielten in Großbritannien zwischen 2003 und 2008 jedoch nur 40 % der COPD-Patienten Betablocker zur Postinfarkttherapie. Aufgrund der nachgewiesenen Sicherheit dieser Substanzklasse sollte nach Meinung der Autoren die derzeitige Verschreibungspraxis in dieser Hochrisikogruppe neu evaluiert werden. Darüber hinaus haben Beobachtungen zufolge selbst COPD-Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung einen prognostischen Nutzen von einer Therapie mit Betablockern. In laufenden Studien wird daher der Nutzen als Primärtherapie geprüft, welcher über die kardialen Effekte hinaus reicht, sodass die Indikation für Betablocker in Zukunft möglicherweise sogar noch erweitert werden kann. 

Literatur

[1] Mutschler E, et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2013.

[2] Aktories K, et al. Förstermann, Ulrich; Hofmann, Franz Bernhard; Starke, Klaus; Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2009

[3] Herdegen T. Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. 3. Auflage. Thieme Verlagsgruppe, Stuttgart 2013.

[4] Barron AJ, et al. Systematic review of genuine versus spurious side-effects of beta-blockers in heart failure using placebo control: Recommendations for patient information. Int J Cardiol. (2013). doi: 10.1016/j.ijcard.2013.05.068.

[5] Chatterjee S, et al. Benefits of β blockers in patients with heart failure and reduced ejection fraction: network meta-analysis BMJ (2013); 346:f55.

[6] Al-Gobari M, et al. Beta-blockers for the prevention of sudden cardiac death in heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord (2013), 13:52 doi:10.1186/1471-2261-13-52.

[7] Fagerberg B, et al. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure. The Lancet. (1999). 353(9169):2001-7.

[8] Bangalore S, et al. For the REACH Registry Investigators: β-blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease. JAMA (2012); 308:1340.

[9] Lindholm LH, et al., Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. The Lancet 366 (2005) 1545-1553.

[10] www.herzstiftung.de/Betablocker.html

[11] DAK-Gesundheitsreport. Schwerpunktthema Doping am Arbeitsplatz (2009) 37-91.

[12] Galert T, et al. Das optimierte Gehirn. Gehirn & Geist 11 (2009) 1-11

[13] Quint JK, et al. : Effect of beta blockers on mortality after myocardial infarction in adults with COPD: population based cohort study of UK electronic healthcare records BMJ 2013;347:f6650.