Topisches Diclofenac: Evidenz für die Anwendung bei akuten Gelenkschmerzen

Die Frage nach einem wirkungsvollen Präparat zur Linderung ihrer akuten Gelenkschmerzen ist ein häufiges Anliegen von Patienten. Vor allem Senioren sind durch Schmerzen im Bewegungsapparat in ihrem Alltag eingeschränkt und gleichzeitig verunsichert, ob ein weiteres Arzneimittel mit ihrer sonstigen Medikation kompatibel ist. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass eine topische Applikation von Diclofenac bei guter Verträglichkeit zum Aufbau eines Depots in der Haut führt sowie relevante Wirkstoffkonzentrationen im Gelenk nachweisbar sind.

Erstveröffentlichung
Journal of pain research (2020); Volume 13 ¹
Therapeutic advances in musculoskeletal disease (2020); Volume 12 ²

Art der Veröffentlichung
¹Ex-vivo Studie
²Multizentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte, pharmakokinetische Studie

Nationale wie internationale Leitlinien empfehlen bei Gelenkschmerzen zunächst eine topische Anwendung von NSAID, wie Diclofenac-Gel, bevor eine orale Einnahme angeraten wird [1-4]. Das entspricht dem Bedürfnis vieler Patienten: In einer Präferenzstudie entschieden sich fast dreimal so viele Patienten mit Osteoarthrose für ein Schmerzgel statt eine orale Analgetika-Behandlung [5, 6]. Insbesondere Senioren profitieren von der reduzierten systemischen Verfügbarkeit und der damit verbundenen geringeren Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Wechselwirkungen oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Diclofenac-Zubereitungen gehören zu den am besten untersuchten topischen NSAIDs. Voraussetzung für eine wirkungsvolle Behandlung ist, dass der Wirkstoff in ausreichender Menge den Wirkort erreicht. In zwei kürzlich veröffentlichten Untersuchungen befasst sich GlaxoSmithKline in Zusammenarbeit mit renommierten Wissenschaftlern mit den Fragen, wie die Hautpenetration von Diclofenac erfolgt und ob eine relevante Wirkstoffkonzentration in und um das betroffene Gelenk erreicht wird.

Durchdringt Diclofenac nach topischer Anwendung die Haut?

Im Rahmen einer Ex-vivo-Studie wurden menschliche Hautproben von 8 Patienten mit drei topischen Diclofenac-Gelen in der jeweils maximal empfohlenen Tagesdosis behandelt und mittels Raman-Spektroskopie von transversalen Mikrotomschnitten untersucht [7].

Erkennbar war bei allen Aufnahmen eine Depotbildung in der Haut. Dabei war eine deutlich höhere Konzentration von Diclofenc in der Epidermis im Vergleich zur Dermis zu beobachten. Es spricht einiges dafür, dass aus diesem Wirkstoffdepot die Weiterverteilung ins Gewebe erfolgt.

**Abbildung 1** veranschaulicht den Aufbau der Haut und die Bildung eines Diclofenac-Depots in der Epidermis, wie sie in den Raman-Aufnahmen der Hautproben unter Abbildung 2 erkennbar ist.(Vereinfachtes Schema, zur Darstellung der Raman-spektroskopischen Ergebnisse)

**Abbildung 2**: A bis C zeigen Raman-Bilder der relativen Diclofenac-Konzentration in Epidermis oben und Dermis unten, die von mit Diclofenac-Gelen behandelter Haut gewonnen wurden. Die weiße Linie zeigt die dermal-epidermale Grenze.
A Diclofenc-Natrium 1 % (US-Formulierung von Voltaren),
B Voltaren Schmerzgel 1,16 % Diclofenac-Diethylamin bzw.
C Voltaren Schmerzgel forte 2,32 % Diclofenac-Diethylamin mit Permeationsverstärker Oleylalkohol.
Bei A und B jeweils von zwei verschiedenen Hautspendern (jeweils drei Bilder pro Spender) und bei C vier verschiedene Hautspendern (jeweils ein Bild pro Spender).

Erreicht topisches Diclofenac am Zielort eine ausreichend hohe Wirkkonzentration?

Ob und in welcher Konzentration topisches Diclofenac nach einer zweimal täglichen Anwendung über 7 Tage in Synovialgewebe und -flüssigkeit des Knies nachweisbar ist, untersuchte eine placebokontrollierte pharmakokinetische Studie [8]. 29 Patienten erhielten 4 g Diclofenac Diethylamin 2,32 % w/w Gel (= 74,4 mg Diclofenac/Anwendung), 16 Patienten bekamen Placebo. Die Enddosis wurde 12 bis 15 Stunden vor einer geplanten Knieoperation verabreicht.

Obwohl es eine gewisse Variabilität zwischen den gemessenen Konzentrationen in Synovialgewebe und -flüssigkeit gab, drang Diclofenac bei allen Teilnehmern - auch bei übergewichtigen oder fettleibigen Personen - in das betroffene Gelenk ein und war dort 12 Stunden nach der letzten Anwendung messbar.

Es traten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, die nach Ansicht der Studienärzte mit der Behandlung in Verbindung standen.

Zusammenfassung und Hinweise für die Beratung

Die beiden qualitativ hochwertigen Studien zeigen sowohl, dass äußerlich angewendetes Diclofenac in der Haut ein Wirkstoffdepot aufbaut, als auch, dass Diclofenac nach mehrtägiger Anwendung im Gelenk nachweisbar ist und dort für mindestens 12 h nach der letzten Anwendung verbleibt. Die Ergebnisse der PK-Studie unterstützen damit die Empfehlung zur zweimal täglichen Anwendung, die sich aus der Wirksamkeitsstudie für 2,32 %iges Diclofenac-Gel ergibt.

Tipps für die Beratung

Oberflächliche Gelenke wie Finger- oder Kniegelenke sind durch eine äußerliche Behandlung gut zugänglich.
Längeres Einmassieren der Zubereitung verbessert die Aufnahme des Wirkstoffs.
Der Wirkstoff dringt unabhängig vom BMI ins Gelenk, daher können auch übergewichtige Patienten von der topischen Anwendung eines Schmerzgels profitieren.
Eine zweimal tägliche Anwendung über mehrere Tage erhöht die Verfügbarkeit des Wirkstoffs am Wirkort.
Wenn die topische Anwendung die Schmerzen nicht ausreichend lindert, kann eine Kombination mit oralen NSAIDs erwogen werden. Durch die fortgeführte topische Anwendung ist ggf. eine Dosisreduktion des oralen Präparats möglich.

Literatur

_{[1] Bruyere O et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-from evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum 2016; 45: S3–S11}

_{[2] Kloppenburg M et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2019; 78: 16–24}

_{[3] Bannuru RR et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2019; 27: 1578–1589}

_{[4] Rillo O et al. PANLAR consensus recommendations for the management in osteoarthritis of hand, hip, and knee. J Clin Rheumatol 2016; 22: 345–354}

_{[5] Underwood M et al. Advice to use topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people: randomised controlled trial and patient preference study. BMJ 2008;336:138-42}

_{[6] Carnes D et al. Influences on older people’s decision making regarding choice of topical or oral NSAIDs for knee pain: qualitative study. BMJ 2008;336:142}

_{[7] Zhang Q et al. Visualization of Epidermal Reservoir Formation from Topical Diclofenac Gels by Raman Spectroscopy. J Pain Res. 2020 Jul 2;13:1621-1627.doi: 10.2147/JPR.S253069}

_{[8] Seefried L et al. Penetration of topical diclofenac into synovial tissue and fluid of osteoarthritic knees: a multicenter, randomized, placebo-controlled, pharmacokinetic study. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2020 Aug 29;12:1759720X20943088. doi: 10.1177/1759720X20943088}

Pflichttexte

_{Voltaren Schmerzgel 11,6 mg/g Gel}_{Wirkstoff: Diclofenac-N-Ethylethanamin.}_{Zusammensetzung:}_{1 g Gel enthält 11,6 mg Diclofenac-N-Ethylethanamin (entspr. 10 mg Diclofenac-Natrium);}_{Sonstige Bestandteile:}_{gereinigtes Wasser; 2-Propanol; Propylenglycol; Cocoylcaprylocaprat (Ph.Eur.); Paraffin; Cetomacrogol; Carbomer 974 P; N-Ethylethanamin; Parfumcreme (enthält Benzylbenzoat).}_{Anwendungsgebiete:}_Erwachsene:_{Zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen bei akuten Zerrungen, Verstauchungen oder Prellungen in Folge stumpfer Traumen, z.B. Sport- und Unfallverletzungen; Schmerzen der gelenknahen Weichteile (z.B. Schleimbeutel, Sehnen, Sehnenscheiden, Bänder, Muskelansätze und Gelenkkapseln) bei Arthrose der Knie- und Fingergelenke; bei Epicondylitis; bei akuten Muskelschmerzen z. B. im Rückenbereich.}_{Jugendliche über 14 Jahren:}_{Zur Kurzzeitbehandlung; zur lokalen, symptomatischen Behandlung von Schmerzen bei akuten Prellungen, Zerrungen oder Verstauchungen infolge eines stumpfen Traumas.}_{Gegenanzeigen:}_{Voltaren Schmerzgel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Benzylbenzoat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels; von Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs), die sich in Form von Asthmaanfällen, Bronchospasmus, Urtikaria, akuter Rhinitis oder Angioödem äußern kann; auf offenen Verletzungen, Entzündungen oder Infektionen der Haut sowie auf Ekzemen oder Schleimhäuten; im letzten Trimenon der Schwangerschaft; bei Kindern und Jugendlichen unter 14 Jahren.}_{Nebenwirkungen:}_Häufig:_{Hautausschlag, Ekzem, Erythem, Dermatitis (einschließlich Kontaktdermatitis), Pruritus;}_{Gelegentlich:}_{Schuppenbildung, Austrocknen der Haut, Ödem;}_Selten:_{Bullöse Dermatitis;}_{Sehr selten:}_{pustelartiger Hautausschlag; Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria); Angioödem; Asthma; gastrointestinale Beschwerden; Photosensibilisierung;}_{Häufigkeit nicht bekannt:}_{Benzylbenzoat kann allergische Reaktionen hervorrufen. Bei großflächiger Anwendung kann es zu systemischen Nebenwirkungen kommen.}_Warnhinweis_{: Enthält Propylenglycol und einen Duftstoff mit Benzylbenzoat.}
_{Apothekenpflichtig}_{. Stand: 11/2018}_{GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG, Barthstraße 4, 80339 München}

_{Voltaren Schmerzgel forte 23,2 mg/g Gel}_{Wirkstoff: Diclofenac-N-Ethylethanamin.}_{Zusammensetzung:}_{1 g Gel enthält 23,2 mg Diclofenac-N-Ethylethanamin (entspr. 20 mg Diclofenac-Natrium);}_{Sonstige Bestandteile:}_{gereinigtes Wasser; 2-Propanol; Propylenglycol; Cocoylcaprylocaprat (Ph.Eur.); Paraffin; Macrogolcetylstearylether; Carbomer; N-Ethylethanamin; Oleylalkohol; eukalyptushaltiges Parfum; Butylhydroxytoluol.}_{Anwendungsgebiete:}_{Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahren:}_{Zur lokalen, symptomatischen Behandlung von Schmerzen bei akuten Prellungen, Zerrungen oder Verstauchungen infolge eines stumpfen Traumas, z. B. Sport- und Unfallverletzungen. Bei Jugendlichen über 14 Jahren ist das Arzneimittel zur Kurzzeitbehandlung vorgesehen.}_{Gegenanzeigen:}_{Voltaren Schmerzgel forte darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; von Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs), die sich in Form von Asthmaanfällen, Bronchospasmus, Urtikaria, akuter Rhinitis oder Angioödem äußern kann; auf offenen Verletzungen, Entzündungen oder Infektionen der Haut, sowie auf Ekzemen oder Schleimhäuten; im letzten Trimenon der Schwangerschaft; bei Kindern und Jugendlichen unter 14 Jahren.}_{Nebenwirkungen:}_Häufig:_{Hautausschlag, Ekzem, Erythem, Dermatitis (einschließlich Kontaktdermatitis), Pruritus;}_Gelegentlich_{: Schuppenbildung, Austrocknen der Haut, Ödem;}_Selten:_{Bullöse Dermatitis;}_{Sehr selten:}_{pustelartiger Hautausschlag; Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria); Angioödem; Asthma; gastrointestinale Beschwerden; Photosensibilisierung;}_{Häufigkeit nicht bekannt:}_{Bei großflächiger Anwendung kann es zu systemischen Nebenwirkungen kommen.}_Warnhinweis_{: Enthält Propylenglycol, Butylhydroxytoluol und ein eukalyptushaltiges Parfum.}
_{Apothekenpflichtig}_{. Stand: 11/2018}_{GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG, Barthstraße 4, 80339 München}

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