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ADR Datenbanken zur UAW-Erfassung
Das Uppsala Monitoring Center
Contergan-geschädigte Kinder auf dem Spielplatz einer städtischen Kindertagesstätte in Köln-Klettenberg. (Foto: Hanns Hemann / dpa picture alliance)
Apotheker, die wissen möchten, ob zu einem Medikament eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) bekannt ist, begeben sich oft auf eine schwere Suche, besonders bei neuen Präparaten. Roland Holtz startet daher eine kleinen Serie zum aktuellen Stand an Datenbanken. Die des Uppsala Monitoring Centers entstand Ende der Siebzigerjahre - als direkte Folge der Thalidomid-Tragödie.
Wenn es um die Bewertung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) geht, geht es auch um die Bewertung von Zuständen, die für Patienten lebensbedrohlich werden können. Schnelle und effektive Analysen, können helfen Gefahren zu vermeiden und Leben zu retten. Bedenkt man, dass nur etwa 5 – 10% der UAWs tatsächlich gemeldet werden, wird schnell klar, dass jede Suche nach solchen UAWs eine Herausforderung ist, weil die Basis, auf der diese Daten gesucht werden, dünn ist. Hinzu kommt, dass gerade bei neuen Präparaten die Datenbasis sehr dünn ist und die Recherche entsprechend schwierig.
Apothekern und Ärzten stehen mehrere Systeme zur Verfügung, die allerdings allesamt denselben Beschränkungen unterliegen. Warum also nicht den Fokus verbreitern und nach Nebenwirkungen in einer Datenbank suchen, deren Basis deutlich größer ist, als die des BfArM oder der EMA, nämlich im Uppsala Monitoring Center. Die Datenbank hierfür finden Sie unter der Adresse: www.vigiaccess.org.
Zur Geschichte
Auf die Thalidomid-Tragödie folgten viele Reaktionen, national und international. Auch die WHO wurde damals in der Sache aktiv.
- Die WHO begründet im Jahr 1968, gemeinsam mit 10 Mitgliedsstaaten, ein Programm zur Erfassung von Nebenwirkungen und definierte den Begriff der „Adverse drug reaction“.
- Im Jahr 1978 wurde die Durchführung dieses Programms von Genf nach Uppsala überführt. Das Uppsala Monitoring Center (UMC) wurde gegründet.
- Im Jahr 1991 wurde den nationalen Regulierungsbehörden die Datenbank der WHO für die Suche von UAWs zur Verfügung gestellt.
- 1993 wurde eine Bewertung der Dokumentation der ICRs (individual case report) in die Datenbank aufgenommen (VigiGrade). Damit wird vor allem dokumentiert, wie vollständig der jeweilige ICR ist (das wird in der späteren Betrachtung noch sehr wichtig).
- Im Jahr 1998 führte das UMC ein Verfahren zur automatisierten Signal Detection BCPNN (Bayesian Confidence Propagation Neural Network) ein, dass im Wesentlichen auf der Wahrscheinlichkeitsrechnung nach Bayes und EDV Verfahren des Data-Minings beruht.
- 2001 wurde den teilnehmenden Staaten die Möglichkeit gegeben, die Daten direkt über eine geschützte Internetverbindung in VigiBase einzupflegen (VigiFlow).
- Im Jahr 2010 schloss sich das hundertste Land dem WHO-System an.
- 2014 – Ein Verfahren zur automatisierten Bewertung der Qualität einzelner UAW-Meldungen wird eingeführt (VigiRank). Dieses Verfahren nutzt VigiBase, geht aber noch deutlich darüber hinaus.
- 2014 – 10 Mio. UAW-Meldungen sind in VigiBase enthalten.
- 2015 – Ein Verfahren zur automatisierten Übermittlung von UAW-Meldungen (Server zu Server) wird etabliert. Dieses wird vor allen von den großen Regulierungsbehörden genutzt.
Wie breit ist die Datenbasis?
Derzeit enthält die Datenbank ca. 13 Mio. Datensätze. Jährlich kommen ca. 1 Mio. neue Datensätze hinzu. Dieser Zuwachs wird von ca. 120 nationalen Zentren generiert, die dem Zentrum angeschlossen sind. Dabei legen diese nationalen Zentren selber fest, welche Fälle sie berichten. Auch der Zeitabstand und die Häufigkeit in der gemeldet wird, variiert von Zentrum zu Zentrum. „… da kann auch schon einmal ein längerer Zeitraum zwischen liegen“, berichtet Frau Dr. Pia Caduff- Janosa, ärztliche Direktorin des Zentrums.
Wer meldet Daten in dieses System (manuell, ViviFlow, Server zu Server)?
Darüber geben die folgenden Grafiken Auskunft.
Quelle: Uppsala Reports 04/2016 (Anlage 02)
Für uns in Deutschland werden folglich vor allem die Daten aus Nordamerika einfach verfügbar. Dies ist deshalb von Bedeutung, weil insbesondere neue Arzneimittel vor allem zunächst in den entwickelten Ländern eingeführt werden. Wenn wir folglich in der Lage sein wollen früh Signale über mögliche UAWs zu finden, ist die Nutzung dieser Quellen besonders vorteilhaft.
Nutzer des direkten Meldesystems VigiFlow:
VigiFlow ist ein webbasiertes System zur Eingabe der UAWs.
Die Nutzung des Systems VigiFlow ist deshalb von Bedeutung, weil so die Daten nach einheitlichen Standards eingegeben und bereits bei der Eingabe geprüft werden können. Diese Grafik schließt solche Länder nicht ein, die aufgrund der vorhandenen Infrastruktur in der Lage sind, ihre UAW-Meldungen von den eigenen Servern direkt an das UMC zu melden (Server zu Server). Auch dieses Verfahren wird nach vorgegebenen Datenmodellen durchgeführt. Dies sind wesentliche Schritte, um die Datenintegrität sicherzustellen.
Wenn die Länder über das reine Meldesystem hinaus auch das Managementsystem von VigiFlow nutzen, können sie die einzelnen Reports managen und das Follow Up der eigenen Berichte organisieren. Das System verhält sich folglich ähnlich wie Systeme, die große Regulierungsbehörden für die eigenen Zwecke erstellt haben.
Möglichkeit der direkten Kontaktaufnahme mit dem Pharmahersteller
Wenn wir über Arzneimittelsicherheit sprechen, dann sind kurze Wege im Falle einer UAW sehr wichtig. Dies unterstützt das System VigiFlow dadurch, dass es den Meldebehörden die Möglichkeit gibt, direkt mit den Herstellern zu kommunizieren. Dies sollte vor allem für Schwellen- und Entwicklungsländer ein interessanter Aspekt sein.
Wie die Daten erfasst und bewertet werden
Da aber für diese Datenbank (VigiBase) dieselben Beschränkungen gelten, wie für alle anderen auch, ist es sehr interessant, wie die Daten, die dem Zentrum gemeldet werden, verarbeitet werden, bevor sie in die Datenbank eingestellt werden. Im Jahr 2014 führte das UMC ein Verfahren mit dem Namen VigiRank ein, das nachfolgend beschrieben wird.
Zielsetzung (siehe Anlage 1)
Sie kennen das vom täglichen Gespräch mit Ihren Kunden. Wenn über Nebenwirkungen berichtet wird, dann gibt es große Unterschiede. Die einen schildern detailreich und andere kurz und schematisch. Für die Bewertung des Vorgangs ist eine realistische Information grundlegend. Das hat man auch beim UMC erkannt und die Bewertung der ICRs neben einer rein quantitativen Betrachtung (Disproportionalität) um eine qualitative Betrachtung ergänzt. Zielsetzung der Betrachtung ist die UAW Paarung aus Arzneimittel und UAW selber.
Da mit erfolgter Zulassung eines neuen Arzneimittels nur ungenügende Informationen über dessen tatsächliche Wirkung und die von ihm ausgehenden Risiken vorliegen, geht es darum so schnell wie möglich in der frühen Phase der Markteinführung Hinweise auf mögliche UAWs zu bekommen. Dabei wollte man über die Verfahren zur Analyse der Disproportionalität deutlich hinausgehen, um noch früher Signale aus dem Datenpool zu erhalten, bzw. auch Signale von UAWs die vorher noch nicht als relevant eingestuft worden waren.
Wenn wir uns die Geschichte des UMC ins Gedächtnis rufen, wurde im Jahr 1993 ein Parameter in die Datenbank aufgenommen, der mit VigiGrade bezeichnet wird. Jedem ICR wird über VigiGrade ein Wert zugeordnet (von 0,1 – 1), der Auskunft über die Vollständigkeit der Angaben in den einzelnen Datensätzen gibt. Dieser Parameter wird in der folgenden Betrachtung wichtig.
Darüber hinaus werden folgende prädiktive Parameter zusätzlich bewertet:
| Informative Berichte: | Damit wird beschrieben, ob die Berichte informativ genug sind, um eine Kausalitätsprüfung des Einzelfalls vorzunehmen. |
| Narrativ: | Anzahl der Berichte, in denen ein freier Text formuliert wurde; |
| Dechallenge: | ICRs, die im Zusammenhang mit der Marktrücknahme eines Arzneimittels erfolgten; |
| Rechallenge: | ICRs, aus denen hervorgeht, dass die UAW wiederholt bei der Einnahme desselben Arzneimittels auftrat; |
| Kausalitätsprüfung: | ICRs, mit denen eine Kausalitätsprüfung vollständig durchgeführt werden konnte; |
| Zeit bis zum Eintritt: | ICRs mit einem plausiblen Zeitraum zwischen Einnahme des Arzneimittels und Auftreten der UAW; |
| Einzelfallberichte: | ICRs ohne begleitende Medikation oder ohne Verdacht, dass eine Begleitmedikation für das Auftreten der UAW ursächlich war; |
| Vielzahl von Berichtselementen: | ICRs, die eine Vielzahl von definierten Kriterien enthalten, die die Kausalitätsprüfung unterstützen; |
| Kürzliche Berichterst.: | Berichte, die nicht älter als 3 Jahre sind (Thema neue Arzneimittel); |
| Disproportionale Berichte: | Information, ob die UAW häufiger auftritt, als es normalerweise zu erwarten wäre; |
| Geographische Regionen: | Anzahl der geografischen Regionen, die Berichte über das Arzneimittel/UAW-Paar eingestellt haben; |
| Time Trend: | Erhöhung in der Häufigkeit der Berichterstattung bei dem Arzneimittel/UAW-Paar |
In einem zweiten Schritt werden die Parameter unterschiedlich gewichtet, damit den einzelnen Faktoren in der Berechnung auch die Bedeutung zukommt, die ihnen beigemessen wird.
Quelle: VigiRank Drug Safety 2014 (Anlage 1)
Zum Vorgehen anhand eines fiktiven Beispiels:
Quelle: VigiRank Drug Safety 2014 (Anlage 1)
Im linken Teil (eingerahmt) sehen wir die konzeptionelle Zusammenstellung von Arzneimittelnebenwirkungen. Auf der linken Seite sehen wir einen Fall aus 1995 aus der Schweiz, der eine Beschreibung als freien Text enthält und damit in VigiGrade einen Score von 1,0 erhält.
In der mittleren Reihe sehen wir die Rohdaten für jeden prädiktiven Parameter (3 freie Texte, 4 kürzlich abgegebene Reports, eine Disproportionalität mit dem Wert „wahr“ und 4 Ursprungsländer, von denen die Meldungen ausgingen). Im dritten Teil rechts sehen wir die korrespondierenden Werte, die mit den dazugehörigen Koeffizienten multipliziert werden. Im vierten Teil werden die unabhängigen Werte aller Variablen addiert (-3,45), um den Gesamtscore von -1,45 zu erzeugen. Dies entspricht durch die Anwendung der logistischen Regression einer Wahrscheinlichkeit von 19%.
Das Ziel ist vor allem bei neuen Präparaten früh Warnsignale für mögliche Nebenwirkungen zu finden, um den Schutz der Patienten zu verbessern. Nach der Vorgabe des UMC werden Präparate 5 Jahre nach ihrer Inverkehrbringung als neu angesehen.
Ergebnisse der Analyse:
Quelle: VigiRank Drug Safety 2014 (Anlage 1)
Im Verhältnis zur Disproportionalitätsanalyse (IC025) und den Ergebnissen, die die European Medicines Agency erzielt, sind die Ergebnisse unter VigiRank statistisch signifikant besser. Nach Auskunft des UMC, kann das Verfahren VigiRank unter Anpassung auch auf andere Datenhaltungssysteme übertragen werden.
Die Ergebnisse der Datenbank nutzen:
Die Ergebnisse der
Signalsuche werden jeweils den Regulierungsbehörden mitgeteilt. Zusätzlich
werden sie im WHO-Pharmaceutical-Newsletter zeitnah publiziert. Diesen finden
Sie hier: http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/en/
Die genaue Betrachtung lohnt! Hier finden Sie nämlich die
gesamten Newsletter von 2002 – 2016.
Die laufenden
wissenschaftlichen Publikationen des UMC finden Sie hier:
http://www.who-umc.org/DynPage.aspx?id=100740&mn1=7347&mn2=7259&mn3=7296
Das ist, wie ich meine, ein sehr umfassendes Angebot.
Bewertung für die tägliche Arbeit.
Grundsätzlich sind alle Arzneimittel nach Substanz und nach Handelsnamen aufrufbar. Die Beschränkungen, wie wir sie in der Eudra-Vigilance-Datenbank derzeit (noch) vorfinden, gelten hier nicht. Weiter hält VigiBase den größten Fundus an ICRs vor und ist allein dadurch von Interesse. Insbesondere die Tatsache, dass die USA diese Datenbank intensiv nutzen und Meldungen einstellen, macht sie für uns in Deutschland interessant. Wenn darüber hinaus ein solches Zentrum hingeht und die Analyseform in dieser Art öffentlich macht, dann ist dies ein weiterer wichtiger Faktor für die Bewertung eines solchen Angebotes. Die Unterschiede mögen manchem marginal erscheinen, aber jede UAW mehr, die durch ein solches Verfahren verhindert werden kann, ist den Aufwand wert.
Aber es gibt noch einen anderen Aspekt, der für mich von großer Bedeutung ist, das sind Ethnien. Wie in allen anderen Ländern auch ändert sich die Bevölkerungsstruktur in Deutschland. So kennt Düsseldorf z.B. seit Jahren eine sehr starke japanische Gemeinde. Wie wir alle wissen, ergeben sich dadurch durchaus Unterschiede, wie die einzelnen Präparate vertragen werden. Hinweise aus dem asiatischen Raum können folglich hier durchaus hilfreich sein. Über den Kontakt zum Zentrum können einzelne (Sonder-)Fälle verifiziert werden. Darüber hinaus zeigt das Beispiel sehr deutlich, wie entwickelte Länder Strukturen aufbauen und mit weniger entwickelten Ländern teilen können. Diese haben dadurch die Möglichkeit, Pharmakovigilanz in den eigenen Ländern preiswert aufzubauen. Am Ende profitieren alle davon.
Datenschutzrechtliche Aspekte
Des Deutschen „zweitliebstes“ Kind ist der Datenschutz. Deswegen sei hierauf zum Schluss eingegangen. Von dem Zeitpunkt, da VigiBase für teilnehmende Länder bereitgestellt wurde, wurden die Zugangssysteme verschlüsselt. Erfahrungen aus der Vergangenheit haben gezeigt, dass nichts so sicher sein kann, als dass es nicht umgangen werden könnte. Wenn aber die Daten anonymisiert eingegeben werden, dann sollte beides dem Bedürfnis nach Datensicherheit in angemessener Weise Rechnung tragen.
Warum habe ich diesen Artikel geschrieben?
In den Reaktionen zu meinem ersten Artikel schrieb Frau Dr. Kerstin Kemnitz:
„Seit Jahren bemängele ich die fehlende Fortentwicklung der ABDA-Datenbank, die einst eine innovative Idee war, aber inzwischen ziemlich in die Jahre gekommen ist. Gerade die auch von Ihnen auf europäischer Seite angesprochene Nebenwirkungssuche ist dort leider ein Unding. Wenn man nicht mühselig alle verordneten Arzneimittel eines Stammkunden einzeln absuchen will...“
Dr. Kerstin Kemnitz
Liebe Frau Dr. Kemnitz,
es waren Ihre Worte, die die Idee für eine Artikelserie in Sachen UAW Datenbanken in mir reifen ließen. Es ist ein essenzieller Bestandteil unserer täglichen Arbeit. Warum also nicht über den Beckenrand schauen. Gerade in diesem Umfeld gibt es eine Vielzahl qualifizierter Angebote, auf die ich in den folgenden Artikeln eingehen werde.
Dies ist mein Vorschlag für die Lösung einer solchen Fragestellung, eben z.B. bei der ABDA. Denn das muss einem klar sein, die Unterhaltung eines solchen Systems und anderer Systeme ist extrem arbeitsaufwändig. Im UMC arbeiten über 250 Mitarbeiter daran. Warum, wenn das Ergebnis dieser Arbeit veritabel ist, sollte man es nicht an anderer Stelle nutzbringend einsetzen? Dadurch kann man die Freiräume schaffen, die benötigt werden, um durch Programmierung die Nutzbarkeit des ABDA Systems zu verbessern. Bei einem möglichen Datenimport kann man dann aus der VigiBase nur die Datensätze aus Deutschland berücksichtigen. Allerdings müsste man dann noch abklären, ob z.B. vom BfArM auch tatsächlich alle UAW Fälle nach Uppsala gemeldet werden.
Im nächsten Artikel werde ich über die Nutzung von www.vigiaccess.org und VigiLyze berichten, es mit der Eudras Vigilance DB vergleichen und versuchen, Erfahrungen im Umgang mit dem System zusammenzutragen.
Mich würde interessieren, wie Sie damit umgehen können und welchen Mehrwert das für Sie hat. Für Kommentare wie diesen bin ich immer dankbar. Sie helfen die Arbeit zu fokussieren. Ich habe das mit der Redaktion so geregelt, dass, wenn Kommentare auf diesen Artikel erscheinen, ich eine Mail bekomme und so auch unmittelbar reagieren kann. Lassen Sie uns das Angebot von DAZ.online nutzen, um im intensiven Austausch miteinander eine Verbesserung zu diskutieren und diese evt. zu erreichen.
Ich freue mich auf eine spannende Diskussion mit Ihnen allen.
Ihr Roland Holtz
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