Immunsuppression: Abstoßung von Spenderorganen verhindern

Der Transplantationserfolg wird durch die immunsuppressive Therapie größer, jedoch müssen Nebenwirkungen und eine erhöhte Infektanfälligkeit in Kauf genommen werden. Die Transplantationsmedizin steht vor der Herausforderung, das Immunsystem zu ≥erziehen" und die Prinzipien der Selbsttoleranz nutzbar zu machen.
Die immunologisch höchste Hürde stellen die MHC/HLA-Antigene auf den Zelloberflächen des Spenderorgans dar, die es gegenüber dem Empfänger als fremd erscheinen lassen. T-Zellen des Patienten reagieren entweder direkt mit antigenpräsentierenden Zellen (APC) des Spenders, oder erkennen über ihren Rezeptor (indirekt) Antigene, die von Selbst-APC präsentiert werden. Antigenpräsentierende Zellen sind zum Beispiel Makrophagen, B-Lymphozyten und dendritische Zellen. Das über den T-Zell-Rezeptor vermittelte Signal ist nötig, aber nicht ausreichend, um eine Immunantwort auszulösen. Kostimulatorische Moleküle auf der T-Zell-Oberfläche müssen zusätzlich mit Gegenmolekülen auf der antigenpräsentierende Zelle reagieren. Diese kostimulatorischen Moleküle könnten ein Ziel für zukünftige immunsuppressive Therapien sein.

Neuentwicklung Fusionsproteine
In einem Nierentransplantationsmodell an Ratten konnte ein CTLA4-Ig-Fusionsprotein die Abstoßung des transplantierten Organs verhindern. Das Fusionsprotein ist eine Chimäre aus dem CTLA4-Oberflächenmolekül von T-Zellen und der schweren Kette des Immunglobulins G1. Die behandelten Tiere entwickelten im Vergleich zu Kontrolltieren, die mit dem Immunsupressivum Cyclosporin A behandelt wurden, keine Proteinurie und zeigten weder sklerotische Veränderungen in dem fremden Organ noch eine Glomerulosklerose. Darüber hinaus konnte mit molekularbiologischen Methoden nachgewiesen werden, daß weniger immunologische Zellen des Empfängers in das gespendete Organ eingewandert sind.

Aufgrund der Struktur des Fusionsproteins geht man davon aus, daß die Kommunikation zwischen den CD28/CTLA4-Oberflächenmolekülen der T-Zelle und Molekülen der B7-Familie auf den antigenpräsentierenden Zellen gestört wird. Interessanterweise wurde das chimäre Protein den Versuchstieren nur einmal, am zweiten Tag nach der Tansplantation, appliziert. Dies kann so interpretiert werden, daß ein Ansprechen des T-Zell-Rezeptors ohne kostimmulatorische Signale zu einer adaptiven Immunität gegenüber dem fremden Organ führte. Es kommt zu einer antigenspezifischen ≥T-Zell-Nichtantwort", was auch als T-Zell-Anergie oder zelluläre Paralyse bezeichnet wird.
Eine Erklärung, warum eine einmalige Anwendung des Fusionsproteins zu anhaltender Suppression und möglicherweise zu Immungedächtnis führt, kann bisher nur spekuliert werden. Sowohl eine Hemmung spezifischer Signaltransduktionswege, als auch der programmierte Zelltod (Apoptose) der angesprochenen T-Zellen sind denkbar. Eventuell kann auch eine verstärkte Produktion einer weiteren Untergruppe von T-Zellen (TH2) die Immunantwort unterdrücken.

Blockade von kostimulatorischen Signalen
Dieses Experiment zeigt, daß durch den Einsatz des Fusionsproteins kostimulatorische Signale blockiert werden können und so eine die Akzeptanz des transplantierten Organs erzielt werden kann. Prinzipiell stellen alle kostimulatorischen Moleküle einen Angriffspunkt für eine immunsuppressive Therapie dar und zum Teil können diese Ansätze in vitro schon verfolgt werden. Im Gegensatz zu bisher etablierten Therapien wird jedoch nicht das Immunsystem insgesamt unterdrückt, sondern es scheint möglich zu sein, die Mechnismen der Autoimmunität zu nutzen, um eine spezifische Adaptation eines Organs zu ermöglichen.