Alzheimer-Therapie: Neue Cholinesterasehemmer

Alzheimer-Patienten leiden unter anderem an einer verringerten cholinergen Erregungsübertragung im Gehirn. Daher zielen Therapieversuche oft darauf ab, die Menge an Acetylcholin im Gehirn zu erhöhen oder seine Wirkung zu imitieren. Klinische Erfolge zeigten bisher nur die Cholinesterasehemmer. Diese Substanzen verlängern die Wirkungsdauer von Acetylcholin, indem sie das abbauende Enzym Cholinesterase hemmen. Das erste in Deutschland zugelassene Präparat ist Tacrin (Cognex®), vor kurzem kam Donepezil (Aricept®) hinzu, weitere Substanzen werden derzeit entwickelt, wie z. B. SDZ-ENA-713, das in Amerika zur Zulassung angemeldet wurde.SDZ-ENA-713 bindet als Pseudosubstrat an das katalytische Zentrum. Im ersten Reaktionsschritt wird es - wie Acetylcholin auch - durch nukleophilen Angriff des aktivierten Serinrests des Enzyms gespalten. Da SDZ-ENA-713 jedoch kein Ester wie Acetylcholin, sondern ein Carbaminsäureester ist, entsteht als Zwischenprodukt kein acetyliertes Serin, das rasch durch ein aktiviertes Wassermolekül hydrolysiert würde. Vielmehr bildet sich ein Carbaminsäureester mit Serin, der nur verzögert zu trennen ist. Dadurch ist das Enzym reversibel inhibiert. Leitsubstanz der Gruppe der Carbaminsäureester ist das Alkaloid Physostigmin.
Zur Zeit ist Tacrin die Referenzsubstanz bei der Entwicklung neuer Cholinesterasehemmer. Es verbesserte in Studien über 12 und 30 Wochen die kognitiven Fähigkeiten und die Lebensqualität der Patienten. Die Behandlung mit Tacrin wird durch seine Hepatotoxizität eingeschränkt. Jeder zweite Patient entwickelt erhöhte Leberenzymwerte, die sich aber nach Absetzten des Arzneimittels wieder normalisieren. Donepezil verursachte keine Leberschädigung. Die Erprobung von SDZ-ENA-713 zeigte bisher vielversprechende Ergebnisse, wenn eine kontinuierlich steigende Dosis gewählt wurde.
Nur ein Teil der Patienten spricht auf die Behandlung an. Dabei mag es enttäuschen, daß die neuen Substanzen zwar die Symptome verbessern, aber das Fortschreiten der Alzheimer-Demenz letztlich nicht verhindern können. Es erscheint jedoch zweifelhaft, ob dieses Ziel ausschließlich durch eine Beeinflussung cholinerger Erregungsübertragung erreicht werden kann. Auch andere neuronale Systeme sind von der Erkrankung betroffen, und die Ursache ist nach wie vor unklar.
An Nervenzellen, die bereits zerstört sind, kann eine Verbesserung der nicht mehr vorhandenen cholinergen Übertragung auch nichts mehr ausrichten. Deswegen bleibt zu hoffen, daß in Zukunft die Diagnosemöglichkeiten verbessert werden, um die Alzheimer-Patienten frühzeitig als solche zu erkennen und besser vor dem Untergang von Gehirnsubstanz zu schützen.