DNA-Chip für zielgerichtete Diagnostik

Die autosomal-dominant vererbbare familiäre Hypercholesterinämie zählt zu den am weitesten verbreiteten genetischen Störungen; etwa eine von 500 Personen ist betroffen. Verursacht wird sie durch Mutationen in den Genen des Apolipoprotein B-100 (APOB) und Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), vor allem jedoch durch solche im LDL-Rezeptorgen (LDLR, low-density lipoprotein receptor). Diese führen zum funktionellen Ausfall der membranständigen LDL-Rezeptoren. Bei gleichzeitig erhöhter Cholesterin-Produktion in den Zellen kann das LDL nicht abgebaut werden. Infolge des stark erhöhten LDL-Spiegels ist das kardiovaskuläre Risiko von FH-Patienten um das Vier- bis Fünffache erhöht.

Gezielte Testung mit dem Lipochip^®

Die Diagnose der familiären Hypercholesterinämie erfolgte bisher überwiegend anhand von klinischen Bewertungen und Laborparametern. Da sie jedoch in sehr unterschiedlicher Ausprägung auftritt und die Cholesterinwerte von Kindern kaum erhoben werden, gilt diese Art der Diagnose als relativ unzuverlässig. Die einzige Möglichkeit, die familiäre Hypercholesterinämie zuverlässig von anderen Hypercholesterinämien abzugrenzen, bietet eine genetische Bestimmung, z. B. mit dem von der Firma Progenika entwickelten DNA-Chip Lipochip. Er detektiert derzeit 222 Hotspot-Mutationen (215 auf dem LDLR-Gen, 3 auf dem APOB-Gen, 4 auf dem PCSK9-Gen) inklusive Duplikationen und Deletionen.

Beim Verdacht auf familiäre Hypercholesterinämie kann in nur einem Analyseschritt aus einer Speichelprobe das persönliche Risiko ermittelt werden. Die Auswertung der mit der Patienten-DNA beladenen Chips erfolgt mittels Fluoreszenz-Scanner und Datenbank-gestützter Auswertungssoftware. Dieser Test ist auch deswegen vorteilhaft, weil das LDLR-Gen mit 18 Exonen sehr groß ist; bislang sind über 900 Mutationen mit sehr unterschiedlichen Häufigkeiten und ethnischen Verteilungen bekannt. Eine Komplettsequenzierung wäre zeitaufwendig und teuer. Sie wird nur durchgeführt, wenn beim Verdacht auf familiäre Hypercholesterinämie das Mutationsscreening mittels DNA-Chip negativ ausfällt. Ist die Erkrankung diagnostiziert, wird bereits in der symptomfreien Phase eine aggressive cholesterinsenkende Therapie empfohlen, um den leitliniengerechten LDL-Cholesterin-Wert von unter 100 mg/dl (2,5 mmol/l) zu erreichen und damit der Arteriosklerose-Progredienz entgegenzuwirken. Denn bis zum Alter von 60 Jahren haben ca. 60% der Männer mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie einen Myokardinfarkt erlitten; Frauen sind durchschnittlich neun Jahre später betroffen.

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn

DAZ 2011, Nr. 28, S. 50