PARP-1 startet Überlebensprogramm

Der Genschalter NF-kappaB schaltet ein Überlebensprogramm ein, das den programmierten Zelltod verhindert. Die Aktivierung von NF-kappaB ist eine der möglichen Ursachen für häufig auftretende Resistenzen bei der Chemo- und Strahlentherapie von Tumoren. Mit PARP-1 könnte ein Angriffspunkt gefunden sein, um den Überlebensfaktor NF-kappaB bei Krebserkrankungen gezielt ausschalten zu können. Bereits jetzt laufen weltweit klinische Studien mit verschiedenen, noch nicht zugelassenen Substanzen, die gezielt PARP-1 hemmen.

Jeden Tag wird die DNA menschlicher Zellen zehntausendfach geschädigt. Auslöser sind unter anderem UV-Strahlen, Fehler bei der Zellteilung sowie die DNA schädigende Chemikalien und intrazelluläre Stoffwechselprodukte. Schäden an der Erbsubstanz können schwere Krankheiten wie Krebs zur Folge haben. Der Körper verfügt jedoch über ein sehr komplexes System, das die DNA-Schäden innerhalb von Sekunden erkennt und dafür sorgt, dass sie behoben werden.

Bei massiven DNA-Schäden kann die betroffene Zelle aber durch den programmierten Zelltod, die Apoptose, zerstört werden. Apoptose ist ein Schutzprogramm, das defekte Zellen in den Selbstmord treibt und damit den Organismus als Ganzes vor Schaden bewahrt. Bei der Aktivierung dieses zellulären Selbstmord-Programms hat der Genschalter p53, auch als "Wächter des Genoms" bezeichnet, eine zentrale Funktion. Doch nicht immer gelingt es ihm, dieses Schutzprogramm anzuschalten. Als Gegenspieler von p53 fungiert der Genschalter NF-kappaB, der seinerseits ein Überlebensprogramm aktiviert, das die geschädigten Zellen vor dem Untergang bewahrt. Die Aktivierung dieses Programms durch NF-kappaB wird als eine der möglichen Ursachen für häufig auftretende Resistenzen gegen Chemo- und Strahlentherapie angenommen, die eine erfolgreiche Behandlung von Tumorerkrankungen verhindern. Der Genschalter NF-kappaB steuert aber nicht nur zelluläre Überlebensprogramme, sondern spielt auch im Immunsystem und bei Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle. NF-kappaB kann durch eine Vielzahl außer- und innerzellulärer Stimuli angeschaltet werden. Eine derartige Stimulation verändert die Aktivität proteingesteuerter Signalwege, die schließlich NF-kappaB in einen aktiven Zustand versetzen.

Für verschiedene externe Stimuli konnte der Prozess der Signalweiterleitung in den vergangenen Jahren aufgeklärt werden. Im Gegensatz dazu war es noch weitgehend unklar, wie DNA-Schäden das Anschalten von NF-kappaB verursachen. Forschern des MDC ist es jetzt gelungen, Licht in das Dunkel dieses speziellen Signalwegs zu bringen. Sie fanden heraus, dass der DNA-Schadensdetektor PARP-1 eine Schlüsselfunktion bei der Aktivierung des Genschalters NF-kappaB besitzt. PARP-1 erkennt geschädigte DNA in Sekundenschnelle und verbindet anschließend verschiedene Proteine, die ebenfalls eine Schlüsselrolle in dem Signalweg spielen, zu einem Komplex im Zellkern. In der Folge werden durch chemische Veränderungen dieser Proteine Signale ausgelöst, die für die NF-kappaB-Aktivierung im Zellplasma essentiell sind. Damit haben die Forscher das Startsignal für die NF-kappaB Aktivierung identifiziert. Jetzt wollen sie weitere Komponenten dieser Signalübertragung und ihr Zusammenspiel erforschen.

Quelle: Stilman, M.: Molecular Cell 2009; 36(3): 365-378