Zerstörung geschädigter Mitochondrien

Jede Zelle verfügt über viele Mitochondrien, welche sie mit energiereichen Molekülen versorgen. Geschädigte Mitochondrien produzieren keine Energie mehr, sondern schädigen die Zelle durch zunehmenden oxidativen Stress, der zum Zelltod führen kann. Die Entsorgung fehlerhafter Mitochondrien (mitochondriale Autophagie oder Mitophagie) ermöglicht eine Säuberung der Zelle und schützt diese vor geschädigten Mitochondrien und deren zerstörerischen Folgen.

Jetzt zeigen Tübinger Wissenschaftler erstmals, wie diese Entsorgung funktioniert: Die Proteine PINK1 und Parkin kennzeichnen gemeinsam die geschädigten Mitochondrien für den Abbau, indem sie einen an der Oberfläche der Mitochondrien befindlichen Kanal mit dem Protein Ubiquitin markieren. Diese Markierung dient der Zelle als Signal zum Abbau geschädigter Mitochondrien. Fehlen die Proteine PINK1 oder Parkin durch eine Mutation, ist dieser Entsorgungsmechanismus gestört. Eine solche Störung könnte entscheidend an der Entstehung von Parkinson beteiligt sein, so die Vermutung der Tübinger Forscher. Die Erkenntnisse dieser Studie könnten nun die Entwicklung von spezifischen Wirkstoffen ermöglichen, die ein Fehlen von PINK1 und Parkin kompensieren und den Entsorgungsmechanismus so steuern, dass nur geschädigte Mitochondrien abgebaut werden. Damit könnte man neurodegenerativen Krankheiten vorbeugen.

Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass mit der Parkinson-Erkrankung assoziierte Mutationen den Entsorgungsprozess an bestimmten Schritten verhindern. Essenziell ist dabei die enzymatische Funktion der mitochondrialen Kinase PINK1. Sie sorgt für eine rasche Anheftung des Proteins Parkin an die geschädigten Mitochondrien, das als Ubiquitin-Ligase wirkt.

Die enzymatische Aktivität von Parkin wiederum ermöglicht nun die Markierung des Kanalproteins VDAC1 mit dem kleinen Protein Ubiquitin, welches unter anderem als Signalmolekül für den Abbau derartig modifizierter Proteine dient. VDAC1 bildet einen Kanal durch die äußere Membran der Mitochondrien und trägt wahrscheinlich bei einer Schädigung der Mitochondrien zum Zelltod bei. Die Ubiquitin-Markierung des VDAC1-Proteins wird anschließend von dem Adapter-Protein p62/SQSTM1 erkannt, welches dann das geschädigte Zellorganell als Ganzes zur Entsorgung der Autophagie-Maschinerie zuführt.

Bisher war bekannt, dass bei der Entstehung und im Verlauf der Parkinson-Erkrankung zum einen Störungen der zellulären Proteinabbauwege und zum anderen Fehlfunktionen in den Mitochondrien eine Rolle spielen und dass die krankheitsassoziierten Proteine PINK1 und Parkin dabei von entscheidender Bedeutung sind. Mit ihrer Entdeckung, dass PINK1 und Parkin die Entsorgung geschädigter Mitochondrien gemeinsam steuern, belegen die Forscher einen funktionellen Zusammenhang zwischen diesen beiden Ursachen der Parkinson-Erkrankung. Die Tübinger Wissenschaftler führten die Studie im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN) durch.

Quelle: Geisler, S., et al.: Nature Cell Biology, Online-Vorabpublikation. doi.org/10.1038/ncb2012.