Schaden Angiogenesehemmer mehr, als sie nützen?

Angiogenesehemmer wie Imatinib und Sunitinib verringern die Anzahl der Perizyten (Bindegewebszellen) in Blutgefäßen. Dadurch werden die Blutgefäße instabil; der Blutfluss wird gebremst, und somit werden die Zellen in der Umgebung schlechter mit Sauerstoff versorgt. Angiogenesehemmer, die spezifisch im Tumorgewebe zur Wirkung kommen, hemmen deshalb dessen Wachstum oder lassen es sogar schrumpfen. Andererseits sind instabile Blutgefäße durchlässig für einzelne Zellen, sodass Tumorzellen in den Blutkreislauf gelangen und Metastasen bilden können. 

Die Forschungsgruppe von Raghu Kalluri im Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) der Harvard Medical School in Boston hat die Entwicklung von implantiertem Brustkrebsgewebe in Wildtyp-Mäusen und gentechnisch veränderten (gv) Mäusen, die besonders empfindlich auf Angiogenesehemmer reagieren, verglichen. Bei den gv Mäusen war nach 25-tägiger Gabe der Angiogenesehemmer Imatinib und Sunitinib die Anzahl der Perizyten in den Blutgefäßen um etwa 60 Prozent gesunken, und das Volumen des Tumorgewebes war um 30 Prozent geschrumpft; zugleich hatten sich bei diesen Mäuse etwa dreimal so häufig Lungentumoren gebildet wie bei den Wildtyp-Mäusen. Gewebeuntersuchungen der gv Mäuse zeigten die Unterversorgung des Tumorgewebes mit Sauerstoff. Darauf reagierten einige Tumorzellen, indem sie sich von Epithelzellen in Mesenchymalzellen umwandelten; so wurden sie mobil und konnten sich an anderen Körperteilen ansiedeln (engl. epithelial to mesenchymal transition, EMT). Auch die Aktivität des Rezeptors Met, der die Migration und das Wachstum der Krebszellen fördert, war bei den Krebszellen der gv Mäuse mehrfach erhöht. 

Diese Studienergebnisse fanden eine Bestätigung in histologischen Untersuchungen an Gewebeproben von Brustkrebspatientinnen. In den Gewebeproben derjenigen Frauen, die überdurchschnittlich viele Metastasen gebildet hatten und eine geringe Überlebenszeit gehabt hatten, war die Anzahl der Perizyten in den Blutgefäßen besonders gering. 

Kalluri zieht folgendes Fazit aus seinen Studien zur medikamentösen Angiogenesehemmung: „If you just look at tumor growth, the results are good. But when you look at the whole picture, (…) the cancer was, in fact, spreading.“

Quelle: Cooke VG, et al. Pericyte Depletion Results in Hypoxia-Associated Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Metastasis Mediated by Met Signaling Pathway. Cancer Cell 2012;21(1):66-81.