Diabetische Nierenerkrankung – neue mögliche Behandlungsansätze durch Autophagie?

Etwa 30 bis 40 Prozent der Patienten mit Diabetes mellitus entwickeln eine diabetische Nierenerkrankung und erreichen ein terminales Nierenversagen (End-Stage Renal Disease, ESRD) oder sterben vor dessen Beginn. Strukturell ist eine vergrößerte Niere (Nierenhypertrophie) eine der ersten Veränderungen. Dementsprechend entwickeln Patienten mit Diabetes mit Nierenhypertrophie eher eine ESRD als Patienten mit kleineren Nieren. 

Über eine Fehlregulierung der Autophagie (Selbstreinigung) bei diabetischen Nierenerkrankungen wurde zwar berichtet, aber der zugrunde liegende Mechanismus und seine pathogene Rolle sind noch weitgehend unklar. Autophagie ist ein kataboler Prozess, bei dem überflüssige oder geschädigte Organellen und Proteinaggregate durch Lysosomen abgebaut werden. Sie ist wichtig für die zelluläre Homöostase und Funktion. Eine gestörte Autophagie trägt zur Pathogenese einer Vielzahl von Krankheiten bei, wie etwa Krebs, Neurodegeneration bis hin zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Autophagie-Spiegel als Reaktion auf den Diabetes-Stress zunächst auf natürliche Weise ansteigen, dann aber schnell abfallen. Verantwortlich dafür ist das Protein p53, das am besten als Tumorsuppressor bekannt ist. Es aktiviert eine microRNA (miR-214), die normalerweise nicht an der Regulierung der Autophagie beteiligt ist. Das Ergebnis ist eine Hypertrophie mit Narbenbildung, Entzündung und Proteinausschüttung in den Urin, ein klassisches Zeichen dafür, dass die Nieren versagen. Verantwortlich für die Regulierung des Prozesses ist das Autophagie-Gen ULK1, das p53/miRNA unterdrückt. 

Die Forscher ermittelten sowohl bei diabetischen Tiermodellen als auch in den menschlichen Biopsien konsistent eine höhere Aktivität von p53 und miR-214 sowie eine Downregulierung von ULK1 und verminderte Autophagie. Als sie das Autophagie-Gen ausschalteten, wurden sowohl das Nierenversagen als auch die Hypertrophie noch schlimmer, und als sie das Gen aktivierten, verhinderte es das Fortschreiten der Nierenerkrankung.