Schnelle Senkung hoher Viruslasten bei COVID-19-Patienten

Plitidepsin (Dehydrodidemnin B) ist ein zyklisches Depsipeptid, das aus der Seescheide Aplidium albicans extrahiert wird. Es gehört zur Klasse der Didemnine, die antivirale und immunsuppressive sowie antitumorale Wirkungen besitzen. Plitidepsin blockiert ein Protein namens eEF1A2 (eukaryotischer Elongationsfaktor 1-alpha 2), ein Onkogen. Laut PharmaMar spielt das Target auch eine Schlüsselrolle bei der Multiplikation und Verbreitung von Coronaviren. Demnach braucht das Virus den Elongationsfaktor in seiner menschlichen Wirtszelle, um sein Nucleoprotein N für die Reproduktion zu translatieren.  

Die multizentrische, randomisierte, nicht verblindete Phase-I-Proof-of-Concept-Studie (NCT04382066) war Ende April gestartet worden. Eingeschlossen waren drei Kohorten von COVID-19-Patienten, die wegen der Schwere des Verlaufs hospitalisiert waren. Sie erhielten jeweils an drei aufeinanderfolgenden Tagen unterschiedliche Dosierungen von Plitidepsin (1,5 mg, 2,0 mg oder 2,5 mg). Die Viruslast der Patienten wurde zu Beginn der Behandlung und an den Tagen 4, 7, 15 und 30 bewertet. Mehr als 90 Prozent der Teilnehmer hatten eingangs mittlere oder hohe Virustiter. Zwischen den Tagen vier und sieben ab Beginn der Behandlung zeigte sich eine erhebliche Verringerung der viralen Last. Die durchschnittliche Reduktion an Tag sieben betrug 50 Prozent und an Tag 15 rund 70 Prozent.

Gemäß Protokoll sollten die Patienten mindestens sieben Tage im Krankenhaus bleiben. 38 Prozent konnten danach sofort entlassen werden und 81 Prozent bis zum Tag 15. Darüber hinaus wurde eine bemerkenswerte Korrelation zwischen der Abnahme der Viruslast, der klinischen Verbesserung, der Abheilung von Lungenentzündungen und dem Rückgang der Entzündungsparameter, wie dem C-reaktiven Protein (CRP), beobachtet. Die vollständigen Studiendaten sollen demnächst in wissenschaftlichen Konferenzen und/oder in einem Artikel in einer renommierten medizinischen Fachzeitschrift vorgelegt werden. 

Die Ergebnisse der Phase-1-Studie untermauern laut PharmaMar nicht nur die Sicherheit von Plitidepsin. Sie bestätigen auch die präklinischen Befunde. Mitte März hatte das Unternehmen über die positiven Ergebnisse von In-vitro-Studien mit dem humanen HCoV-229E-Coronavirus informiert, die am Nationalen Biotechnologiezentrum des Nationalen Spanischen Forschungsrats (CSIC) durchgeführt worden waren. Das HCoV-229E-Coronavirus besitzt ähnliche Vermehrungs- und Ausbreitungsmechanismen wie SARS-CoV-2, da beide Viren zur Reproduktion das Protein eEF1A verwenden.

Ursprünglich wollte PharmMar das Peptid in der EU in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom auf den Markt bringen, scheiterte aber im Genehmigungsverfahren. Am 22. März 2018 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA nach zweimaliger Prüfung des Antrags, die Zulassung zu verweigern. Der CHMP war der Ansicht, dass der Nutzen von Aplidin seine Risiken nicht überwiegt. Zum einen werde das progressionsfreie Überleben der Myelom-Patienten durch Plitidepsin nur um rund einen Monat gesteigert und zum anderen sei die Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht ausreichend nachgewiesen worden, so die Kritik. Außerdem seien schwere Nebenwirkungen häufiger mit der Kombination von Aplidin^® und Dexamethason berichtet worden als mit Dexamethason allein.  
In Australien wurde Plitidepsin im Dezember 2018 in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom zugelassen. Es kann nach zwei vorherigen Therapielinien verwendet werden, wenn das Myelom sowohl gegen einen Proteasom-Hemmer als auch gegen einen Immunmodulator refraktär ist.