Myasthenia gravis: Doppelbilder und müde Muskeln

Bei rund 80% der Patientinnen und Patienten sind Acetyl­cholin-Rezeptor-Autoantikörper nachweisbar, die gegen postsynaptische Acetylcholin-Rezeptoren an den motorischen Endplatten gerichtet sind [5]. Dabei handelt es sich um Synapsen, die für die Erregungsübertragung von den Nervenfasern auf die Muskelfasern verantwortlich sind. Durch die Blockade der Acetylcholin-Rezeptoren wird verhindert, dass der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) an diese Rezeptoren bindet und sich die Rezeptorkanäle für Natriumionen öffnen können. In der Folge kommt es zu einer Abschwächung der neuromuskulären Reizübertragung und damit zu einer Hemmung der Muskelkontraktionen. Zusätzlich entleeren sich die präsynaptischen Acetylcholin-Speicher bei wiederholten Reizen, was die neuromuskuläre Über­tragung weiter beeinträchtigt. Mittelfristig werden die postsynaptischen Rezeptoren durch Aktivierung des Komplementsystems zerstört und es kommt zu einem Umbau der postsynaptischen Membran (Abb. 1) [2, 6]. Bei einem kleinen Teil der Betroffenen (< 5%) lassen sich statt der Acetylcholin-Rezeptoren-Autoantikörper Antikörper gegen die muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK-Autoantikörper) nachweisen, die gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase gerichtet sind [5]. Ein weiterer Teil der Erkrankten ist doppelt seronegativ, das heißt, es sind weder ACh-Rezeptor- noch MuSK-Autoantikörper nachweisbar

Als Auslöser der Autoantikörperbildung werden vor allem virale oder bakterielle Infektionen diskutiert. Zudem erkranken Menschen etwas häufiger an Myasthenia gravis, wenn bestimmte genetische Prädispositionen vorliegen. Operationen, schwere Traumata und manche Medikamente können ebenfalls eine Myasthenie auslösen oder zu einer Exazerbation führen. Darüber hinaus scheinen Thymus­veränderungen bei der multifaktoriellen Genese der Myasthenia gravis eine Rolle zu spielen. So sind bei 85% der Patientinnen und Patienten Thymushyperplasien und bei 10 bis 15% Tumore der Thymusdrüse (Thymome) nachweisbar [6].

Leitsymptom der Myasthenia gravis ist eine übermäßige Ermüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur bei Belastung, die sich nach einer Erholungsphase wieder bessert [6]. Meistens ist zu Beginn der Erkrankung die Augenmuskulatur (okuläre Muskulatur) betroffen, was mit dem Sehen von Doppelbildern bzw. hängenden Augenlidern (Ptosis) einhergeht. Seltener ist zuerst die Zungen-, Rachen- und Kehlkopfmuskulatur (bul­bäre Muskulatur) in Mit­leidenschaft gezogen, was dann zu Sprech-, Kau- und Schluckstörungen führt [3]. Die Betroffenen fallen zudem durch hängende Gesichtszüge auf. Eine Schwäche der Arm- und Beinmuskeln bzw. der Muskeln, die den Kopf halten ist ebenfalls ein typisches Symptom der Erkrankung (Abb. 2) [3]. Die Beschwerden nehmen im Tagesverlauf zu und sind dementsprechend abends meist stärker ausgeprägt als morgens [3]. Rund 80% der Erkrankten entwickeln früher oder später ein schweres Fatigue-Syndrom, das oft therapierefraktär ist. Meistens kommt es auch bei Patientinnen und Patienten, die zu Beginn der Erkrankung nur unter Augensymptomen leiden, im weiteren Verlauf zur Generali­sierung, sodass zusätzliche Muskelgruppen betroffen sind [3].

Für die symptomatische Basistherapie werden bei jeder Form der Myasthenia gravis Acetylcholin-Inhibitoren empfohlen, wobei vorwiegend Pyridostigmin eingesetzt wird, das − je nach Krankheitsschwere, Begleiterkrankungen, Nebenwirkungen und individueller therapeutischer Breite − in nicht-retardierter und/oder retardierter Form gegeben wird [4]. Bei Unverträglichkeit gegenüber Pyridostigmin oder bei dessen Unwirksamkeit kann die Gabe der Acetylcholin-Hemmer Ambenonium, Neostigmin oder Distigmin in Betracht gezogen werden [4]. Acetylcholin-Hemmer blockieren die Acetylcholinesterase reversibel, verhindern dadurch den Abbau von Acetylcholin, was wiederum dazu führt, dass die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt zunimmt und die Muskelschwäche so verringert wird [1].

Neben der symptomatischen Therapie sollte die Patientinnen und Patienten grundsätzlich eine verlaufsmodi­fi­zierende Behandlung mit einem Immunsuppressivum angeboten werden, sofern die Begleitumstände (adäquate Infrastruktur, Möglichkeit eines kontinuierlichen Monitorings etc.) dies erlauben [4]. Dadurch wird das Abwehr­system gehemmt und damit auch die Autoimmunreaktion unterdrückt. Hier können verschiedene Wirkstoffgruppen eingesetzt werden (Tab. 2) [1, 3, 4]:

Seit wenigen Jahren etablieren sich zunehmend spezifisch auf das Immunsystem wirkende Substanzen zur Behandlung der Myasthenia gravis, die sich durch einen schnellen Wirkeintritt und ein günstiges Nutzen-Nebenwirkungs-Profil auszeichnen [7]. So steht seit 2017 mit Eculizumab (Soliris^®)der erste Inhibitor des Komplementfaktors C5 zur Verfügung, der bei der Pathogenese der MG eine wichtige Rolle spielt [4]. Im September 2022 wurde mit Ravulizumab (Ultomiris^®)eine Weiterentwicklung von Eculizumab zur Behandlung der generalisierten MG zugelassen [8]. Der wesentliche Unterschied zwischen den beiden Präparaten liegt in der deutlich längeren terminalen Halbwertszeit des Ravulizumab von 49,7 statt 11,3 Tagen bei Eculizumab. Dadurch kann das Therapieintervall in der Erhaltungstherapie von zwei auf acht Wochen verlängert werden. Seit dem Jahr 2022 wird auch der monoklonale Antikörper Efgartigimod (Vyvgart^®) angeboten. Der Wirkstoff blockiert den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der verschiedene Funktionen beim Transport und Recycling von IgG hat. Bindet der neonatale Fc-Rezeptor an IgG, so wird der Abbau des Antikörpers verhindert. Wenn Efgartigimod wiederum den neonatale Fc-Rezeptor blockiert, ist körpereigenes IgG nicht mehr vor dem Abbau geschützt – dadurch sinken auch die Plasmaspiegel der Autoantikörper gegen die Acetyl­cholin-Rezeptoren. Efgartigimod ist der erste verfügbare Wirkstoff dieser Substanzklasse.

Im Rahmen der MycarinG-Studie wurde mit Rozanolixizumab (vorgesehener Handelsname Rystiggo^®) nun ein weiterer FcRn-Inhibitor untersucht [9]. An der Multicenter-Studie der Phase III nahmen insgesamt 200 erwachsene Patientinnen und Patienten teil, die an generalisierter Myasthenia gravis erkrankt waren und einen MG-ADL-Score (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) von ≥ 3 aufwiesen. Anders als bei Efgartigimod wurden aber nicht nur Betroffene mit AChR-Autoantikörpern, sondern auch solche mit MuSK-Autoantikörpern eingeschlossen. Nach Randomisierung im Verhältnis 1 : 1 : 1 erhielten die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer über sechs Wochen Rozanolixizumab-Infusionen (7 mg/kg oder 10 mg/kg, einmal wöchentlich, subkutan) oder stattdessen Placebo. Im Ergebnis besserte sich der MG-ADL-Score bis Tag 43 (primärer Endpunkt) unter 7 mg Rozanolixizumab/kg Körper­gewicht um 3,37 Punkte und unter 10 mg Rozanolixizumab/kg um 3,4 Punkte, während unter Placebo nur eine Ver­besserung von 0,78 Punkten erreicht wurde (jeweiliges p < 0,0001). Die Rate der schwerwiegenden behandlungs­bedingten Nebenwirkungen betrug in der Gruppe mit 7 mg Rozanolixizumab/kg 8%, mit 10 mg Rozanolixizumab/kg 10% und in der Placebogruppe 9%. Todesfälle traten nicht auf. Rozanolixizumab führte somit bei generalisierter Myasthenia gravis zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen und wurde gleichzeitig gut vertragen, wobei auch die Gruppe mit MuSK-Autoantikörpern von der Behandlung profitieren konnte. Damit bietet der FcRn-Modulator eine potenzielle Therapieoption für eine breite Gruppe von MG-Patientinnen und -Patienten.

Ein neuer Therapieansatz bei der generalisierten Myasthenia gravis ist auch Zilucoplan, ein Inhibitor des Komplementfaktors C5. Im Gegensatz zu den Komplementinhibitoren Eculizumab und Ravulizumab ist Zilucoplan jedoch kein monoklonaler Antikörper, sondern ein makrozyklisches Peptid und wird auch nicht als intravenöse Infusion, sondern subkutan verabreicht. Die Wirksamkeit und Sicherheit der Substanz wurden in der RAISE-Studie untersucht [10]. In die Multicenter-Studie der Phase III waren 174 erwachsene Patientinnen und Patienten mit generalisierter, AChR-Autoantikörper-positiver Myasthenia gravis eingeschlossen, die einen MG-ADL-Score von ≥ 6 aufwiesen. Diese erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1 : 1 über zwölf Wochen Zilucoplan (0,3 mg/kg, einmal täglich, subkutan als Selbstinjektion) oder stattdessen Placebo. Unter Zilucoplan sank der MG-ADL-Score signifikant um 4,39 Punkte im Vergleich zu 2,30 Punkten unter Placebo (p = 0,0004). Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen und schwere Infektionen traten in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf. Es kam zu keinen behandlungs­bedingten Todesfällen. Zilucoplan befindet sich in der Zulassung und könnte damit eine neue, gut wirk­same und verträgliche Behandlungsoption für Patientinnen und Patienten mit AChR-Autoantikörper-positiver generalisierter Myasthenia gravis sein.