Dapoxetin

G: Urogenitalsystem und Sexualhormone

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Dapoxetin hemmt die neuronale Serotonin-Wiederaufnahme, erhöht dadurch dessen Wirkung auf seine prä- und postsynaptischen Rezeptoren und beeinflusst so die Ejakulation.

Das Ejakulationszentrum liegt im unteren Thorakal- und Lumbalmark. Von dort ausgehende Impulse werden hauptsächlich über das sympathische Nervensystem vermittelt. Dabei erregen postganglionäre sympathische Fasern die Samenbläschen, den Samenleiter, die Prostata, die bulbourethrale Muskulatur und den Blasenhals und bringen diese koordiniert zur Kontraktion, wodurch eine Ejakulation ausgelöst wird.

An diesen Vorgängen sind Neurotransmitter wie Serotonin (5-Hydroxytryptamin = 5-HT) und Dopamin beteiligt. Die Aktivierung von 5-HAT_1b- und 5-HT_2c-Rezeptoren verzögert die Ejakulationsvorgang, jene von 5-HT_1a fördert sie.

Bei Ratten moduliert Dapoxetin den ejakulatorischen Reflex und führt zu einer erhöhten Latenzzeit und einer verringerten Dauer der reflektorischen Entladungen der pudendalen Motoneuronen.

• Resorption: Dapoxetin wird rasch innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Einnahme der Tablette resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 42% (Schwankungsbereich 15 bis 76%). Dapoxetin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Verteilung: Mehr als 99%von Dapoxetin ist in vitro an humane Serumproteine gebunden. Dapoxetin scheint eine rasche Verteilung mit einem mittleren Steady-state-Verteilungsvolumen von 162 l zu haben.
• Biotransformation: Dapoxetin wird durch zahlreiche Enzymsysteme in der Leber und den Nieren abgebaut, hauptsächlich durch CYP2D6, CYP3A4 und die Flavin-abhängige Monooxygenase (FMO1).
• Exkretion: Die Metaboliten von Dapoxetin werden vor allem als Konjugate rasch über den Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 19 Stunden nach oraler Gabe.

Die empfohlene Initialdosis für alle Patienten beträgt einmal 30 mg innerhalb von 24 Stunden. Sie ist nach Bedarf ein bis drei Stunden vor der sexuellen Aktivität einzunehmen. Falls die Wirkung von 30 mg nicht ausreicht, die Nebenwirkungen akzeptabel sind und der Patient keine orthostatische Reaktion auf die Initialdosis gezeigt hat, kann die Dosis auf 60 mg erhöht werden.

• Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, für die Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird Dapoxetin nicht empfohlen.
• Bei mäßigen und schweren Leberfunktionsstörungen darf Dapoxetin nicht angewendet werden.
• Bei Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie vom Genotyp CYP2D6-Langsammetabolisierer sind oder bei Patienten, die gleichzeitig mit potenten CYP2D6-Hemmern behandelt werden, ist Vorsicht geboten, wenn die Dosis auf 60 mg gesteigert wird.
• Dapoxetin darf nicht bei Personen unter 18 Jahren angewendet werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Kardiale Vorerkrankungen wie Herzinsuffizienz; Leitungsanomalien, die nicht mit einem permanenten Herzschrittmacher ­behandelt werden; ischämische Herzerkrankung, Herzklappen­erkrankung.
• Gleichzeitige Behandlung mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit einem MAO-Hemmer. Ebenso soll ein MAO-Hemmer nicht innerhalb von sieben Tagen nach Absetzen von Dapoxetin verabreicht werden.
• Gleichzeitige Behandlung mit Thioridazin oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit Thioridazin. Ebenso soll Thioridazin nicht innerhalb von sieben Tagen nach Absetzen von Dapoxetin verabreicht werden.
• Gleichzeitige Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRI), trizyklischen Antidepressiva oder anderen Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung (z. B. l-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, Lithium, Johanniskraut) oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit diesen Arzneimitteln. Ebenso sollen diese Arzneimittel nicht innerhalb von sieben Tagen nach Absetzen von Dapoxetin verabreicht werden.
• Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern. Bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Hemmern behandelt werden, ist die Dosis auf 30 mg beschränkt, und Vorsicht ist geboten.
• Mäßige und schwere Leberfunktionsstörung.

Die Sicherheit von Dapoxetin wurde an 4224 Probanden mit vorzeitiger Ejakulation untersucht, die an fünf doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen und entweder 30 oder 60 mg Dapoxetin nach Bedarf oder einmal täglich einnahmen.

In den Studien kam es dosisabhängig zu Übelkeit, Schwindel und verstärktem Schwitzen und Schweißausbrüchen. Darüber traten dosisabhängig Synkopen und prodromale synkopale Symptome auf, zum Beispiel Übelkeit, Schwindel, Benommenheit, Herzklopfen, Asthenie, Verwirrtheit und Diaphorese. Die Patienten können während der Behandlung mit Dapoxetin mit oder ohne prodromale Symptome jederzeit eine Synkope erleiden. Wenn der Patient prodromale Symptome wahrnimmt, soll er sich unverzüglich so hinlegen, dass sein Kopf tiefer liegt als der Rest seines Körpers, oder er soll sich hinsetzen und seinen Kopf zwischen die Knie halten, bis die Symptome vorübergehen.

Nachfolgend sind sehr häufige (≥ 1/10) und häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100, < 1/10) aufgeführt.

• Psychiatrische Erkrankungen: häufig: Insomnie, Angstzustände, Agitation, Ruhelosigkeit, verminderte Libido, anomale Träume
• Erkrankungen des Nervensystems: sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerz; häufig: Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Parästhesie.
• Augenerkrankungen: sehr häufig: Verschwommensehen; häufig: Mydriasis, Sehstörungen.
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: häufig: Tinnitus.
• Vaskuläre Erkrankungen: häufig: Erröten.
• Erkrankungen der Atemwege, des Thorax und des Mediastinums: häufig: Nasennebenhöhlenverstopfung, Gähnen.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: sehr häufig: Übelkeit; häufig: Durchfall, Mundtrockenheit, Erbrechen, Verstopfung, Abdominalschmerz, Oberbauchschmerz, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden, geblähtes Abdomen.
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Hyperhidrose.
• Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brust: häufig: erektile Dysfunktion.
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Müdigkeit, Reizbarkeit.
• Untersuchungen: häufig: erhöhter Blutdruck.

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und MAO-Hemmer können synergistisch wirken, den Blutdruck erhöhen und erregtes Verhalten oder ein malignes neuroleptisches Syndrom hervorrufen.
• Die Einnahme von Dapoxetin in Kombination mit ZNS-aktiven Arzneimitteln wurde bei Patienten mit vorzeitiger Ejakulation nicht systematisch untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist.
• Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6, CYP3A4 und Flavin-abhängige Monooxygenase 1 (FMO1) metabolisiert. Daher können Hemmstoffe dieser Enzyme die Dapoxetin-Clearance reduzieren. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern ist, wie erwähnt, kontraindiziert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Hemmern behandelt werden, ist die Dosis auf 30 mg beschränkt, und Vorsicht geboten.
• Die Anstiege von C_max und AUC der aktiven Fraktion können bei einem Teil der Population, denen ein funktionales CYP2D6-Enzym fehlt, d. h. bei CYP2D6-Langsammetabolisierern, oder in Kombination mit starken CYP2D6-Hemmern, erheblich sein.
• Dapoxetin sollte bei Patienten, die Arzneimittel mit ­vasodilatato­-rischen Eigenschaften einnehmen (wie Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, Nitrate, PDE5-Hemmer) wegen der möglicherweise reduzierten othostatischen Toleranz mit Vorsicht angewendet werden.
• Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Dapoxetin erhöht die Wahrscheinlichkeit oder Schwere von Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit, verlangsamte Reflexe oder beeinträchtigtes Urteilsvermögen und kann außerdem die neurokardiogenen Nebenwirkungen wie Synkopen verstärken und somit das Risiko für unfallbedingte Verletzungen erhöhen. Daher sollen Patienten Alkohol vermeiden, während sie Dapoxetin einnehmen.

• Drogen mit serotonerger Aktivität, wie Ketamin, 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (MDMA) und Lysergsäurediethylamid (LSD), können zu potenziell schwerwiegenden Reaktionen führen, wenn sie mit Dapoxetin kombiniert werden. Die Anwendung von Dapoxetin zusammen mit sedierenden Wirkstoffen, wie Narkotika und Benzodiazepine, können Somnolenz und Schwindel weiter verstärken.
• Das Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Folgeschäden durch Synkopen ist bei Patienten mit struktureller kardiovaskulärer Vorerkrankung erhöht. Wenn Synkopen oder andere ZNS-Wirkungen auftreten, sollten die Patienten Situationen vermeiden, bei denen es zu Verletzungen kommen kann, einschließlich Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von gefährlichen Maschinen.
• In klinischen Studien kam es zu orthostatischen Hypotonien. Bei anamnestisch berichteten oder vermuteten orthostatischer Reaktionen sollte von einer Behandlung mit Dapoxetin abgesehen werden.
• Dapoxetin ist bei psychiatrischen Störungen nicht indiziert und sollte bei Männern, die an Schizophrenie, einer bipolaren Störung oder an einer Depression leiden, nicht angewendet werden. Wenn während der Behandlung Zeichen und Symptome einer derartigen Erkrankung auftreten, sollte Dapoxetin abgesetzt werden.
• Dapoxetin sollte bei einem Patienten, der Krampfanfälle entwickelt, abgesetzt und bei Patienten mit instabiler Epilepsie vermieden werden. Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollten sorgfältig überwacht werden.
• Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig Arzneimittel, die die Plättchenaggregation hemmen, oder Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) einnehmen, ferner bei Patienten mit Blutungs- oder Gerinnungsstörungen in der Anamnese.

Jede Filmtablette enthält Dapoxetinhydrochlorid entsprechend 30 oder 60 mg Dapoxetin.

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]. Tablettenfilm: Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Triacetin, Eisen(II, III)oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O (E 172)

Priligy® 30 mg: 3 Filmtabletten, 39,15 Euro, PZN 1151801; 6 Filmtabletten, 68,10 Euro, PZN 1151824. Priligy® 60 mg: 3 Filmtabletten, 46,47 Euro, PZN 1151847; 6 Filmtabletten 83,69 Euro, PZN 1151882.

Dapoxetin ist für die Behandlung von vorzeitiger Ejakulation (Ejaculatio praecox) bei Männern zwischen 18 und 64 Jahren indiziert.

30 bis 60 mg einmal innerhalb von 24 Stunden bei Bedarf ein bis drei Stunden vor der sexuellen Aktivität.

Kardiale Vorerkrankungen, Leitungsanomalien, ischämische Herzerkrankung, Herzklappenerkrankung. Gleichzeitige Behandlung mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit einem MAO-Hemmer. Gleichzeitige Behandlung mit Thioridazin oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit Thioridazin. Gleichzeitige Behandlung mit selektiven Serotonin-­Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRI), trizyklischen Antidepressiva (TCA) oder anderen Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit diesen Arzneimitteln. Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern. Mäßige und schwere Leberfunktionsstörung.

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerz; Verschwommensehen; Übelkeit. Häufig: Insomnie, Angstzustände, Agitation, Ruhelosigkeit, verminderte Libido, anomale Träume; Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Parästhesie; Mydriasis, Sehstörungen; Tinnitus; Erröten; Nasennebenhöhlenverstopfung, Gähnen; Durchfall, Mundtrockenheit, Erbrechen, Verstopfung, Abdominalschmerz, Oberbauchschmerz, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden, geblähtes Abdomen; Hyperhidrose; erektile Dysfunktion; Müdigkeit, Reizbarkeit; erhöhter Blutdruck.

Dapoxetin soll nicht in Kombination mit anderen SSRI, MAO-Hemmern oder anderen serotonergen Arzneimitteln oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Therapie mit diesen Arzneimitteln angewendet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert, bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Hemmern behandelt werden, ist Vorsicht geboten. Dapoxetin sollte bei Patienten, die Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten oder PDE5-Hemmer einnehmen, wegen der möglicherweise reduzierten othostatischen Toleranz ebenfalls mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten Alkohol vermeiden, während sie Dapoxetin einnehmen.

Drogen mit serotonerger Aktivität können zu potenziell schwerwiegenden Reaktionen führen, wenn sie mit Dapoxetin kombiniert werden. Die Anwendung von Dapoxetin zusammen mit sedierenden Wirkstoffen kann Somnolenz und Schwindel weiter verstärken. Dosisabhängig können Synkopen und prodromale synkopale Symptome auftreten; Patienten sollten dann Situationen vermeiden, bei denen es zu Verletzungen kommen kann. Das Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Folgeschäden durch Synkopen ist bei Patienten mit struktureller kardiovaskulärer Vorerkrankung erhöht. Bei anamnestisch berichteten oder vermuteten orthostatischen Reaktionen sollte von einer Behandlung mit Dapoxetin abgesehen werden; Patienten, die Arzneimittel mit vasodilatatorischen Eigenschaften einnehmen, sollten auf Grund einer möglicherweise verminderten orthostatischen Toleranz Dapoxetin nur mit Vorsicht erhalten. Dapoxetin darf nicht bei Patienten mit Manie/Hypomanie oder einer bipolaren Störung in der Anamnese angewendet werden und soll bei jedem Patienten, der Symptome dieser Störungen entwickelt, abgesetzt werden. Auch sollte Dapoxetin bei einem Patienten, der Krampfanfälle entwickelt, abgesetzt und bei Patienten mit instabiler Epilepsie vermieden werden; Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn während der Behandlung Zeichen und Symptome einer Depression auftreten, sollte Dapoxetin abgesetzt werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig Arzneimittel, die die Plättchenaggregation hemmen, oder Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) einnehmen, ferner bei Patienten mit Blutungs- oder Gerinnungsstörungen in der Anamnese. Dapoxetin wird nicht zur Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen; bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Pryor JL, et al.: Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2006;368:929 –37.