Dalbavancin

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J01: Antibiotika zur systemischen Anwendung

J01X: Andere Antibiotika

J01XA: Glycopeptid-Antibiotika

J01XA04: Dalbavancin

Die bakterizide Wirkung von Dalbavancin, einem semisynthetischen Abkömmling von Teicoplanin, beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese. Wie andere Glykopeptide bindet die Substanz an den D-Alanyl-D-Alanin-Terminus des Stammpeptids im entstehenden Peptidoglykan. Als Folge werden die Polymerisation dieser Vorläufer und die nachfolgende Quervernetzung der Disaccharid-Untereinheiten unterbunden. Ein zusätzlicher Wirkmechanismus über eine Verankerung des lipophilen Molekülrests von Dalbavancin in der Bakterienmembran wird diskutiert. Die Wirkung ist konzentrationsabhängig und richtet sich ausschließlich gegen grampositive Bakterien. VanA, ein Vancomycin-Resistenzgen, führt zur Änderung des Ziel-Peptids des Peptidoglykan-Vorläufers und ist Ursache für die Resistenzentwicklung von Staphylococcus spp. und Enterococcus spp. gegen Dalbavancin.

Resorption: Dalbavancin wird ausschließlich intravenös appliziert, daher beträgt die Bioverfügbarkeit 100%.

Proteinbindung, Verteilung: Die Plasmaproteinbindung liegt zwischen 93 und 99% und erfolgt hauptsächlich an Albumin. Dalbavancin penetriert sehr gut in die Gewebe, selbst nach 14 Tagen findet man messbare Konzentrationen in Nieren, Leber, Haut, Muskeln und Fettgewebe. Das Verteilungsvolumen wird mit 9,75 bis 15,7 Litern angegeben.

Metabolismus: Dalbavancin wird nur wenig biotransformiert. Die entstehenden Hauptmetaboliten Hydroxy-Dalbavancin und Mannosyl-Aglykon zeigen eine deutlich geringere antibakterielle Wirkung als die Muttersubstanz.

Exkretion: 19 bis 33% der Dosis erscheinen als Dalbavancin, 8 bis 12% als Hydroxy-Dalbavancin im Urin. Etwa 20% der applizierten Menge werden in den Fäzes wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 16 Tagen.

Die Behandlung erfolgt durch zweimalige intravenöse Infusion im Abstand von einer Woche. Bei der ersten Applikation werden 1000 mg, bei der zweiten 500 mg gegeben. Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten. Bei leichter bis mäßiggradiger Niereninsuffizienz, Hämodialyse-Pflicht, leichter Leberinsuffizienz sowie bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ohne regelmäßige Hämodialyse gelten 750 mg bzw. 375 mg als Richtdosis für die beiden Applikationen im Wochenabstand. Für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz sowie von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor. Daher ist derzeit keine Dosierungsempfehlung möglich.

Bei Überempfindlichkeit gegen Dalbavancin besteht eine Kontraindikation.

Während der Anwendung von Dalbavancin kommt es häufig zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Hautausschlägen sowie zu erhöhten Gammaglutamyltransferase-Werten. Gelegentlich treten Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Anämie, Thrombozytose, Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Dysgeusie, Schwindel, Rötungen, Phlebitis, Husten, Obstipation, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Unterleibsbeschwerden, Pruritus, Urtikaria, infusionsbedingte Reaktionen, erhöhte Körpertemperatur, abnormale Leberfunktionstests sowie erhöhte Werte von Lactatdehydrogenase, Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Harnsäure, anderen Transaminasen, alkalischer Phosphatase und Thrombozyten im Blut auf. Selten wird über Bronchospasmen und anaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Dalbavancin ist weder ein Substrat noch ein relevanter Inhibitor oder Induktor von CYP-Isoenzymen, sodass hierauf basierende Interaktionen nahezu ausgeschlossen werden können. Bislang ist ungeklärt, ob die Substanz ein Substrat von Leberaufnahme- oder Efflux-Transportern ist. In diesem Fall bestünde durch entsprechende Inhibitoren wie Proteasehemmer, Verapamil, Chinidin, Itraconazol, Clarithromycin und Ciclosporin die Gefahr einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dalbavancin mit entsprechenden Folgen. Ebenso kann derzeit nicht völlig ausgeschlossen werden, dass das Antibiotikum seinerseits Transporter beeinflusst. Bei kombinierter Anwendung mit sensiblen Transportersubstraten wie Statinen oder Digoxin ist daher zunächst Vorsicht geboten.

Die Wirksamkeit von Dalbavancin wurde bislang nur bei ABSSSI (Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections) vom Typ Zellulitis oder Erysipel sowie bei Hautabszessen und Wundinfektionen nachgewiesen. Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Glykopeptid-Antibiotika besteht die Gefahr einer Kreuzsensibilität. Wie alle Antibiotika kann Dalbavancin eine möglicherweise tödlich verlaufende Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö auslösen. Beim Auftreten anhaltender schwerer Durchfälle ist daher Vorsicht geboten. Die Behandlung mit Peristaltik-hemmenden Wirkstoffen ist hier wegen der Toxin-Anreicherung unbedingt zu unterlassen. Durch zu schnelle intravenöse Applikation kann es zu einem „Red-man-Syndrom“ mit Hautrötungen am Oberkörper, Urtikaria, Pruritus oder Hautausschlag kommen. Beim Auftreten von Superinfektionen mit nicht-sensiblen Keimen ist eine Behandlung mit zusätzlichen antimikrobiell wirksamen Arzneistoffen zu erwägen. Zur Behandlung von schwer immungeschwächten Patienten sowie zum Einsatz von mehr als zwei Dalbavancin-Dosen sind keine bzw. nur begrenzte Daten verfügbar.

Wegen fehlender Erfahrungen sollte die Anwendung von Dalbavancin während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation erfolgen. Tierexperimentelle Studien ergaben Reproduktionstoxizität. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übertritt. Im Tierversuch an Ratten war dies der Fall. Eine relevante systemische Wirkung ist beim gestillten Säugling zwar nicht zu erwarten, allerdings muss mit Durchfällen, Sensibilisierung und Sprosspilzbesiedlungen im Darm gerechnet werden. Daher sollte eine individuelle Abwägung erfolgen, ob das Stillen fortgesetzt wird.

500 mg Dalbavancin als Dalbavancin-Hydrochlorid

Mannitol (E421), Lactose-Monohydrat, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung); Die Zubereitung muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke zunächst rekonstituiert und anschließend mit 5%iger Glucose-Infusionslösung verdünnt werden. Die fertige Infusionslösung enthält eine endgültige Konzentration von 1 bis 5 mg/ml Dalbavancin.

1 Durchstechflasche zur Herstellung einer Infusionslösung, nur Krankenhaus-Apotheken, Taxe-Klinik-EK: 760 Euro, PZN 12419589

Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (ABSSSI) bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung ist 1000 mg gefolgt von einer zweiten Dosis von 500 mg eine Woche später.

Überempfindlichkeit gegen Dalbavancin

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (2,8%), Diarrhö (2,5%), Kopfschmerzen (1,5%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (1,1%), Hautausschläge (1,0%) und Erbrechen (1,0%), sie waren in der Regel leicht oder mittelschwer.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Dalbavancin wird in vitro nicht durch CYP450-Enzyme metabolisiert, deswegen ist es unwahrscheinlich, dass gleichzeitig angewendete CYP450-Induktoren oder -Hemmstoffe die Pharmakokinetik von Dalbavancin beeinflussen. Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin ein Substrat oder Hemmstoff von Transportern ist.

Dalbavancin sollte bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Glykopeptide mit Vorsicht angewendet werden, da eine Kreuzreaktion auftreten könnte. Antibakteriell-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden im Zusammenhang mit der Anwendung fast aller Antibiotika berichtet und können im Schweregrad von mild bis lebensbedrohlich reichen. Dalbavancin muss über eine intravenöse Infusion mit einer Gesamtinfusionszeit von mindestens 30 Minuten angewendet werden, um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen zu minimieren.

[1] Fachinformation zu Xydalba^®, Stand November 2016

[2] Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E, Goldberg L et al. Randomized, double-blind comparison of once-weekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin Infect Dis 2005;41(10):1407-1415

[3] Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S et al. Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection. N Engl J Med 2014;370(23):2169-2179

[4] EPAR summary for the public. Xydalba^® Dalbavancin. EMA/225270/2016; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu