Nelfinavir: Proteaseinhibitor mit gutem Resistenzprofil

Will er sich neben den bislang verfügbaren Substanzen etablieren, muß er sich neben der Beurteilung seiner antiviralen Aktivität auch einen Blick auf sein Resistenzprofil gefallen lassen. Bei der Auswahl eines Proteaseinhibitors für die initiale Kombinationstherapie der HIV-Infektion muß das Kreuzresistenzpotential der Substanzen berücksichtigt werden. Je geringer es ist, um so einfacher kann bei einem Therapieversagen auf einen anderen Proteaseinhibitor gewechselt werden. Nelfinavir scheint sich unter diesem Aspekt als Kombinationspartner zu eignen, denn die häufigste Mutation, die für die Nelfinavir-Resistenz charakteristisch ist, verursacht keine Kreuzresistenz gegenüber anderen Proteasehemmern. Weitere Mutationen, die mit einer Resistenz gegenüber anderen Proteasehemmern assoziiert sind, wurden nach bisherigen Untersuchungen zumindest über 44 Wochen nicht festgestellt.

Die antivirale Aktivität von Nelfinavir ist mit der anderer Proteaseinhibitoren vergleichbar. Dokumentiert wurde die Wirksamkeit u.a. in einer Studie an knapp 300 bislang unbehandelten Patienten (mittlere Viruslast über 10000 Kopien/ml; mittlere CD4-Zellzahl: 283/µl). Sie erhielten über 24 Wochen entweder die Zweifachkombination Zidovudin plus Lamivudin oder zusätzlich Nelfinavir in einer Konzentration von 500 bzw. 750 mg pro Tag. Nach einer anfänglicher Senkung der Virusbelastung unter Zweifachkombination um 2,1 log stieg die HIV-RNA-Konzentration wieder an, so daß sie nach 24 Wochen lediglich um 1,4 log zurückgegangen war. Unter der Dreifachtherapie reduzierte sich die Viruslast dagegen innerhalb von vier Wochen um 2,5 log und blieb über den gesamten Beobachtungszeitraum konstant auf diesem Wert. Als häufigste Nebenwirkung trat unter Nelfinavir, wie für Proteaseinhibitoren typisch, Durchfall auf. Über das Interaktionspotential von Nelfinavir ist noch wenig bekannt. Zumindest in vitro hemmt die Substanz das für den Arzneimittelmetabolismus wichtige Cytochrom-P450-Isoenzym CYP 3A zehnmal weniger als Indinavir. Erhebungen in der Klinik berichten von Wechselwirkungen mit Terfenadin, Ethinylestradiol sowie Rifabutin und Rifampicin.

Zukunft: Proteaseinhibitoren im Kombipack Die Kombination von zwei Proteaseinhibitoren gilt unter Beachtung möglicher Kreuzresistenzen neben den üblichen Therapieregimes zunehmend als gangbare Möglichkeit. Die Kombination von Nelfinavir mit Saquinavir, bei der die Saquinavir-Plasmaspiegel um das Fünffache im Vergleich zur Monotherapie ansteigen, konnte in einer Pilotstudie die Virusbeladung auf Werte unter 200 Kopien/ml senken. Eine große klinische Studie soll nun mehr Aufschluß über Ausmaß und Dauer des antiretroviralen Effekts bringen.