State of the Art: Behandlung des Mammakarzinoms

30 Jahre lang ist die Inzidenz des Mammakarzinoms stetig gestiegen. Erst in den letzten Jahren sind Inzidenz und Letalität stabil geblieben bzw. sogar leicht zurückgegangen. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Alter, nach der Menopause allerdings langsamer. Der wichtigste Risikofaktor für ein Mammakarzinom ist das Auftreten der Erkrankung in derselben Familie; etwa 5 bis 10% aller Fälle kommen in Hochrisikofamilien vor. Weitere Risikofaktoren sind frühe Menarche, späte Menopause und keine Geburten. Eine atypische Vergrößerung von Drüsenläppchen oder Gangsystem (lobuläre oder duktale Hyperplasie) erhöht das Risiko ebenfalls, gutartige Brusterkrankungen wirken sich dagegen kaum auf das Risiko aus. Frühe Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, eine langfristige Östrogensubstitution nach der Menopause und Alkoholkonsum sind weitere Risikofaktoren.

Zwei Brustkrebsgene sind bekannt

Inzwischen konnten bei familiär gehäuftem Mammakarzinom zwei verantwortliche Brustkrebsgene identifiziert werden: BRCA 1 und BRCA 2. Keimzell-Mutationen dieser Gene gehen mit einem 50- bis 85%igen Risiko einher, irgendwann im Leben an Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs zu erkranken. Welche Mutationen für die Entstehung des sporadischen Mammakarzinoms verantwortlich sind, ist noch unklar.

Früherkennung ist wichtig

Ein systematisches Screening auf Brustkrebs mittels klinischer Untersuchung und Mammographie bei Frauen über 50 Jahren ermöglicht die Früherkennung und senkt die Brustkrebsletalität um 25 bis 30%. Dasselbe gilt wahrscheinlich auch für Frauen zwischen 40 und 50 Jahren. Amerikanische Krebsgesellschaften empfehlen daher für Frauen über 40 Jahren mit normalem Brustkrebsrisiko eine jährliche Mammographie. Frauen aus Hochrisikofamilien, insbesondere mit nachgewiesenen Mutationen in BRCA 1 oder BRCA 2, sollten bereits ab 25 Jahren untersucht werden oder fünf Jahre unter dem niedrigsten Brustkrebs-Erkrankungsalter in ihrer Familie. Die Mammographie wurde in den letzten Jahren technisch stark verbessert; weitere Fortschritte sind von der digitalen Mammographie zu erwarten.

Behandlung eines Primärtumors

Operation

Die radikale Mastektomie (operative Entfernung der weiblichen Brust) ist heute nur noch selten notwendig. Die meisten Frauen mit frühen Mammakarzinomen können brusterhaltend operiert werden. Anschließend sollte eine regionale Bestrahlung erfolgen.

Die axillären Lymphknoten werden bei invasiven und bei großen nichtinvasiven Mammakarzinomen (über 2,5 cm Durchmesser) zur Zeit noch standardmäßig operativ entfernt. Dies scheint zwar wenig therapeutischen Nutzen zu haben, vermittelt aber wichtige Informationen für die Prognose: Die Rezidivwahrscheinlichkeit ist bei Frauen mit Befall der axillären Lymphknoten erhöht und steigt mit jedem zusätzlichen befallenen Lymphknoten.

In Zukunft erspart die Injektion eines Farbstoffs oder einer radioaktiven Substanz in die Tumorumgebung möglicherweise vielen Patientinnen die Lymphknotenentfernung. Reichert sich die Substanz nicht im sogenannten Wächter-Lymphknoten an, so ist auch ein Befall aller übrigen axillären Lymphknoten unwahrscheinlich.

Bestrahlung

Auf eine brusterhaltende Operation folgt zwingend eine Radiotherapie. Nach der Mastektomie ist eine Radiotherapie nur bei Frauen mit hohem Risiko lokaler oder regionaler Rezidive indiziert. In den meisten Studien senkte die Bestrahlung nach Mastektomie nur die Rezidivwahrscheinlichkeit, ohne das Überleben zu verlängern. Zwei neue Studien an prämenopausalen Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko ergaben jedoch für Radiotherapie plus Chemotherapie ein längeres Überleben als für die alleinige Chemotherapie.

Adjuvante systemische Hormon- oder Chemotherapie

Die optimale Behandlung des primären Mammakarzinoms schließt bei vielen Patientinnen auch eine systemische Therapie ein. Dies kann eine Hormon- und/oder Chemotherapie sein. In zahlreichen Studien wurden eine Abnahme der Rezidive und ein längeres Überleben für verschiedene systemische Therapien nachgewiesen. Die meisten Frauen haben nach der regionalen Behandlung (Operation/Strahlentherapie) ein hinreichendes Restrisiko, um von einer systemischen Therapie zu profitieren.

Als Chemotherapie wird in der Regel eine der folgenden Kombinationen eingesetzt:

• FAC: Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid (sechs Zyklen)
• FEC: Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid (sechs Zyklen)
• AC: Doxorubicin, Cyclophosphamid (vier Zyklen)
• CMF: Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil (sechs Zyklen).

Solche Kombinations-Chemotherapien reduzieren das jährliche Risiko der Patientinnen zu sterben um etwa 20%. Die Wirkung ist bei Frauen unter 60 Jahren ausgeprägter als bei älteren Frauen, doch konnte bei bis zu 69jährigen eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Nach den vorläufigen Ergebnissen einer großen randomisierten Studie verbessern vier Zyklen mit dem Taxan Paclitaxel zusätzlich zu vier Zyklen AC die Überlebensrate weiter. Dosisintensivierte (in kürzeren Intervallen verabreichte) oder hochdosierte Chemotherapieregime zeigten dagegen bisher keinen Vorteil gegenüber Standardregimen.

Eine Hormontherapie mit dem Antiöstrogen Tamoxifen senkt in allen Altersgruppen die Rezidivgefahr und die Sterblichkeit am Mammakarzinom. Die Hormontherapie empfiehlt sich allerdings nur bei Frauen mit östrogenrezeptor-positivem Tumor. Die Behandlung sollte etwa fünf Jahre lang durchgeführt werden. Bei Frauen vor der Menopause hat die operative Entfernung der Eierstöcke etwa dieselbe Wirkung wie die Hormontherapie. Tamoxifen und Kombinations-Chemotherapie wirken zusammen noch stärker. Daher sollten Frauen mit hohem Rezidivrisiko beide systemischen Therapieformen erhalten.

Neoadjuvante (präoperative)Chemotherapie

Eine Chemotherapie vor der Operation kann den Tumor verkleinern und ermöglicht daher vielen Frauen, die sonst eine Mastektomie benötigen würden, eine brusterhaltende Operation. Einen Überlebensvorteil scheint die präoperative Chemotherapie gegenüber der postoperativen allerdings nicht zu bieten.

Metastasiertes Mammakarzinom

Der klinische Verlauf beim metastasierten Mammakarzinom kann sehr unterschiedlich sein. Zur Behandlung werden Chemotherapie, Hormontherapie, Bestrahlung und Operation eingesetzt, und zwar mit den Zielen Palliation und Lebensverlängerung. Die überwältigende Mehrheit der Patientinnen stirbt am metastasierten Mammakarzinom. Für die Wahl der Behandlungsstrategie ist es wichtig, das Ausmaß und die Lokalisation der Metastasen zu kennen. Weiterhin sind Alter der Patientin, krankheitsfreies Intervall, Hormonrezeptor-Status und Krankheitsausmaß zu berücksichtigen.

Frauen mit begrenzter und nicht lebensbedrohlicher Metastasierung - insbesondere solche ohne Symptome, Ältere und solche mit östrogenrezeptor-positivem Tumor - erhalten als Firstline-Therapie eine Hormonbehandlung. 20 bis 35% der Frauen sprechen auf eine erste Hormontherapie an. Einige können nacheinander drei oder vier verschiedene Hormontherapien bekommen.

Sobald die Frauen nicht mehr auf Hormonbehandlungen ansprechen, sollten sie eine Chemotherapie erhalten. 50 bis 80% sprechen auf FAC an, 40 bis 60% auf CMF. Bei Versagen dieser Standardtherapien werden heute meist taxan- oder vinorelbinhaltige Regime gegeben. Taxane erzielen selbst bei Tumoren, die nicht mehr auf Anthracycline ansprechen, noch gute Erfolge.

Bei Knochenmetastasen können zusätzlich zu Hormon- oder Chemotherapie Bisphosphonate, wie Pamidronat oder Clodronat, gegeben werden. Sie verringern die Schmerzen und die Häufigkeit von Komplikationen. Eine Hochdosis-Chemotherapie erzielte nur in einer kleinen randomisierten Studie gegenüber einer Standarddosis eine Lebensverlängerung.

Chemoprävention

Die Einnahme von Tamoxifen über fünf Jahre nach der Primärbehandlung eines Brustkrebses senkte die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms in der anderen Brust um 47%. Die präventive Einnahme von täglich 20 mg Tamoxifen verringerte bei Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko die Erkrankungshäufigkeit innerhalb von 3,5 Jahren um 45%. Allerdings traten doppelt so häufig Endometriumkarzinome auf, und thromboembolische Ereignisse wurden vermehrt beobachtet. Diese Ereignisse betrafen vor allem über 50jährige Frauen. Insgesamt scheint der Nutzen einer Chemoprävention mit Tamoxifen die Risiken zu überwiegen.

Neue Therapien

Verschiedene neue Zytostatika befinden sich zur Zeit in der Entwicklung, darunter Anthrapyrazole, liposomale Anthracycline, Gemcitabin und mehrere neue Folsäureantagonisten. Neue Hormontherapeutika gehören zu den reinen Antiöstrogenen, zu Aromatasehemmern (z. B. Anastrozol, Letrozol, Vorozol) und zu selektiven Modulatoren am Östrogenrezeptor. Der selektive Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen, der bereits zur Behandlung der Osteoporose zugelassen ist, verringerte in einer randomisierten Studie die Brustkrebsinzidenz um mehr als die Hälfte.

Ein ganz neuer Therapieansatz ist die Antikörpertherapie bei Frauen mit HER-2/neu-Überexpression im Mammakarzinom. Eine Überexpression dieses Onkogens liegt bei 20 bis 30% der Mammakarzinome vor. In einer Studie sprachen 13% solcher Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom auf die wöchentliche Injektion eines monoklonalen Antikörpers gegen die extrazelluläre Domäne des HER-2/neu-Onkoproteins an. Zusätzlich zur Chemotherapie gegeben, verdoppelte bis verdreifachte die Antikörpertherapie die Remissionsrate bei metastasiertem Mammakarzinom und verlängerte sowohl die Zeit bis zur Tumorprogression als auch die Überlebenszeit.

Literatur Hortobagyi, G. N.: Treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med. 339, 974 - 984 (1998).